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Article

1 - DIFFÉRENTS NIVEAUX DE STRUCTURE DES ENZYMES

2 - DIFFÉRENTES TECHNIQUES POUR ÉTABLIR LES STRUCTURES

3 - STRUCTURE ET FONCTION DE TROIS ENZYMES

  • 3.1 - Enzymes monomériques ou multimériques : anhydrases carboniques
  • 3.2 - Enzyme allostérique : la glycogène phosphorylase
  • 3.3 - Enzyme active uniquement sous forme oligomérique : la protéase du VIH

4 - CONCLUSION

5 - GLOSSAIRE

6 - SIGLES ET NOTATIONS

Article de référence | Réf : PHA1502 v1

Conclusion
Enzymologie structurale

Auteur(s) : Serge KIRKIACHARIAN, Julien DUMOND

Date de publication : 10 mars 2022

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RÉSUMÉ

Comprendre le fonctionnement des enzymes nécessite la connaissance de la structure stéréoélectronique de ces macromolécules biologiques formées de l’assemblage d’acides aminés. Les différentes techniques biochimiques et physico-chimiques mises en œuvre pour déterminer leur structure sont abordées. L’article comporte l’étude de trois enzymes aux caractéristiques structurales différentes : l’anhydrase carbonique, la glycogène phosphorylase et la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

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ABSTRACT

Structural Enzymology

Understanding how enzymes work requires the knowledge of the stereoelectronic structure of these macromolecules formed from the assembly of amino acids espacially through the evolution of weak bonds. Various biochemical and physicochemical techniques used to determine their different levels of structure from primary to quaternary are discussed. Finally, the article includes the study of three enzymes with different structural characteristics: carbonic anhydrase, glycogen phosphorylase and human immunodeficiency virus (HIV) protease.

Auteur(s)

  • Serge KIRKIACHARIAN : Docteur ès-Sciences Physiques – Pharmacien - Professeur émérite de chimie thérapeutique de la faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques de l’Université Paris Sud - Praticien hospitalier chef de service honoraire des hôpitaux de Paris, France

  • Julien DUMOND : Docteur en virologie enzymologie - Consultant en entreprises pharmaceutiques, Metz, France

INTRODUCTION

Les enzymes sont des protéines, le terme protéine vient du préfixe « proto- », qui signifie en premier, en relation avec l’importance de ces macromolécules biologiques dans toute matière vivante, et le fait qu’avant 1950 la plupart des scientifiques accordaient plus de crédit au paradigme des protéines à l’origine de la vie qu’à celui des acides nucléiques à la base du vivant.

Comme toutes les protéines, une enzyme est codée par au moins un gène. Sa structure est constituée par un enchaînement d’acides aminés qui prend une conformation précise dans l’espace, afin de permettre la réalisation d’une réaction chimique spécifique. L’enzyme est donc un polymère fonctionnel de plus de 50 à 100 acides aminés suivant la définition donnée à une protéine. Grâce à des ribosomes, elle est synthétisée au cours d’un processus de traduction initié dans le cytoplasme d’une cellule ou au niveau de la matrice mitochondriale à partir d’un ARNm (acide ribonucléique messager) contenant l’information génétique.

Les recherches fondamentales et appliquées aux enzymes sont très conséquentes dans des domaines variés. De nombreuses entreprises et laboratoires investissent beaucoup de moyens humains et financiers afin de caractériser ces catalyseurs et de les exploiter au mieux pour l’espèce humaine. Avant d’utiliser ou de cibler une enzyme, les protocoles de purification doivent être clairement établis, et la connaissance de sa structure et de ses propriétés physicochimiques totalement maîtrisées.

Les enzymes ont été étudiées tout d’abord pour leur implication dans le métabolisme du vivant. Il s’agissait dans ce premier temps de molécules facilement accessibles (issues de liquides ou d’organismes simples). Quand les processus de purification ont été améliorés, de nombreuses enzymes furent isolées, puis caractérisées. Leurs possibles applications par et pour l’être humain pouvaient alors être envisagées. À l’heure actuelle, on relève trois domaines majeurs d’applications industrielles ou de ciblage des enzymes, ils nécessitent la maîtrise de nombreux domaines connexes :

  • entreprises pharmaceutiques et cosmétiques pour lesquelles la conception de médicaments et produits de bien-être impose des connaissances en chimie organique, en modélisation moléculaire, en pharmacologie, en ADMEtox (administration, distribution, métabolisme, excrétion et toxicologie), en galénique... Notons que des entreprises de service pharmaceutique se sont développées ces trente dernières années pour proposer le panel le plus complet possible de tests enzymatiques (cinétiques) ou sur récepteurs (affinité et tests fonctionnels), afin d’accompagner les laboratoires pharmaceutiques dans leurs programmes de recherche ;

  • entreprises agro-alimentaires où la fabrication de produits destinés à la consommation implique la maîtrise de la microbiologie, de la biologie végétale, du métabolisme et du fonctionnement de bio-réacteurs... ;

  • entreprises liées à l’environnement dans l’optique de générer des produits écologiques dans les domaines des biocarburants, du papier et des détergents biologiques nécessitant des connaissances en biologie végétale, en microbiologie, en écologie et en métabolisme.

Cet article est consacré à la description des techniques mises en œuvre pour la détermination de la structure des enzymes.

Le lecteur trouvera en fin d’article un glossaire et un tableau des notations et des sigles utilisés.

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KEYWORDS

structures   |   enzymes   |   bonds   |   biochemical and physicochemical techniques

DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-pha1502


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4. Conclusion

Cet article constitue un rappel consacré à la description des structures enzymatiques (primaire, secondaire tertiaire et quaternaire), aux méthodes permettant de les établir, ainsi qu’aux modes de liaisons chimiques et aux interactions qu’elles impliquent. Ces informations sont illustrées par l’étude de trois types différents d’enzymes : l’anhydrase carbonique, la glycogène phosphorylase et la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Les techniques de RMN ou de cristallographie par RX couplées à des outils informatiques de plus en plus puissants sont employées pour résoudre les structures secondaire, tertiaire et quaternaire de façon très résolutive. Elles permettent de visualiser avec précision la structure stéréoélectronique de ces macromolécules, afin d’appréhender au mieux leur fonctionnement et d’accéder ainsi aux meilleures conditions pour leurs diverses applications.

La modélisation moléculaire permet d’ores et déjà d’établir des prédictions de liaison et d’affinité entre une molécule et une enzyme. Des banques de données importantes permettent même d’estimer ces paramètres pour un couple molécule étudiée/enzyme sans réaliser d’expériences in vitro. Dans le futur, des logiciels toujours plus puissants pourraient permettre de suivre les interactions d’une molécule avec de multiples partenaires liés à la cible enzymatique en tenant compte de l’interactome, qui peut être qualifié d’enzymatome.

Enfin, signalons que des recherches récentes basées principalement sur l’intelligence artificielle ont ouvert la voie à la détermination de la structure tridimensionnelle de diverses protéines, en se basant uniquement sur la séquence des acides aminés et à leurs interactions. Elles ont entre autres permis d’établir la structure spatiale de protéines humaines mal connues, ayant des implications pour la santé humaine  ...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - ELIEL (E.L.), WILEN (S.H.) -   Stéréochimie des composés organiques.  -  Tec et Doc Lavoisier, Paris (1996).

  • (2) - Le BRIAND (N.), CASALEGNO (J.S.), ESCURET (V.), GAYMARD (A.), LINA (B.), OTTMANN (M.), FROBERT (E.) -   La balance HA-NA des virus influenza A(H1N1).  -  Virologie (2016).

  • (3) - AL ALI (A.) -   Le dosage des cytochromes P450 (CYPs) humains par spectrométrie de masse : applications en toxicologie.  -  Thèse soutenue en 2014 sous la direction de BEAUNE (P.), discipline : Médicaments et toxicologie, Université Paris V René Descartes, INSERM UMRS 1147 (2014).

  • (4) -   Document DARBON (H.)  -  http://biologie.univ-mrs.fr/masterBBSG/images/pdf/structures%20secondaires.pdf (autorisation d’utilisation)

  • (5) -   Document LEBLANC (B.)  -  http://biochimiedesproteines.espaceweb.usherbrooke.ca/2b.html (autorisation d’utilisation)

  • ...

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