Présentation

Article

1 - ÉTATS DE LA MATIÈRE : PLACE DES ÉTATS AMORPHES, ALTERNATIVE CRISTAL/AMORPHE

  • 1.1 - Matière diluée – Matière dense
  • 1.2 - Matière solide : alternative cristal/amorphe
  • 1.3 - Verres et cristaux ne sont pas solides de la même manière
  • 1.4 - Verres et cristaux ne « fondent » pas de la même manière

2 - MODES D’OBTENTION DES ÉTATS AMORPHES

3 - STRUCTURE DES AMORPHES – COMPARAISON AUX STRUCTURES CRISTALLINES

4 - MESURE THERMODYNAMIQUE DE LA STABILITÉ PHYSIQUE, FORCE MOTRICE DE CRISTALLISATION

5 - CINÉTIQUE DE CRISTALLISATION – FORMATION ET STABILITÉ D’UN VERRE

6 - TRANSITION VITREUSE

7 - ÉTAT CONFIGURATIONNEL D’UN AMORPHE : PAYSAGE ÉNERGÉTIQUE

8 - TRANSITION VITREUSE ET ENTROPIE : LE PARADOXE DE KAUZMANN

9 - GÉNÉRALITÉS SUR LA MOBILITÉ RELAXATIONNELLE DES FORMATEURS DE VERRES

  • 9.1 - Processus de relaxation
  • 9.2 - Différents types de relaxation
  • 9.3 - Analyse expérimentale des relaxations

10 - AU-DESSUS DE TG : ÉVOLUTION EN TEMPÉRATURE DE LA VISCOSITÉ ET DES TEMPS DE RELAXATION PRINCIPAUX

11 - LIEN POSSIBLE ENTRE LA DYNAMIQUE ET LA THERMODYNAMIQUE

12 - AU-DESSUS DE TG : HÉTÉROGÉNÉITÉ DYNAMIQUE ET RELAXATIONS NON EXPONENTIELLES

13 - EN DESSOUS DE TG : PHÉNOMÈNE DE VIEILLISSEMENT

14 -  EN DESSOUS DE TG : NON LINÉARITÉ

15 - EN DESSOUS DE TG : RELAXATIONS SECONDAIRES

16 - FRAGILITÉ ET POLYAMORPHISME DANS LE CADRE DU PAYSAGE ÉNERGÉTIQUE

17 -  CONCLUSION

18 - GLOSSAIRE

19 - SYMBOLES

Article de référence | Réf : PHA2030 v1

Généralités sur la mobilité relaxationnelle des formateurs de verres
États amorphe et vitreux des composés moléculaires et pharmaceutiques - Propriétés générales

Auteur(s) : Marc DESCAMPS

Date de publication : 10 avr. 2017

Pour explorer cet article
Télécharger l'extrait gratuit

Vous êtes déjà abonné ?Connectez-vous !

Sommaire

Présentation

RÉSUMÉ

L'état solide amorphe, plutôt que cristallin, est d'un intérêt croissant dans de nombreux domaines. Sa formation peut être accidentelle et néfaste, ou intentionnelle. En pharmacie, il permet d'accroître la solubilité des composés peu solubles ou de stabiliser les macromolécules fragiles. Cependant, il est difficile à maîtriser du fait de son instabilité. Il présente aussi des difficultés propres de caractérisation physique. Cet article fait le point sur les propriétés physiques des solides moléculaires amorphes, ainsi que sur l'alternative cristal/amorphe. Il prend en compte les avancées récentes dans les domaines de la structure, de la thermodynamique et de la mobilité moléculaire.

Lire cet article issu d'une ressource documentaire complète, actualisée et validée par des comités scientifiques.

Lire l’article

ABSTRACT

Amorphous and glassy states of molecular and pharmaceutical compounds: general properties

The amorphous solid state, as opposed to crystalline, is a subject of growing interest in many areas. Its formation can be accidental and detrimental, or intentional. In pharmacy for example, it increases the solubility of sparingly soluble entities or stabilizes fragile macromolecules. The amorphous state is difficult to control because of its inherent instability. It also presents unique challenges for physical characterization. This article focuses on the physical properties of amorphous molecular solids together with the crystal/amorphous alternative. It takes into account recent advances in the areas of structure, thermodynamics and molecular mobility.

Auteur(s)

  • Marc DESCAMPS : UMET (Unité Matériaux et Transformations) UMR CNRS 8207 - Bat P5 (Physique), université de Lille1, Villeneuve-d’Ascq, France

INTRODUCTION

Les médicaments sont, en majorité (65 %), commercialisés sous forme solide, que ce soient des comprimés, des capsules, ou des poudres (pour inhalation, suspensions orales ou pour reconstitution). Les solides peuvent être cristallins ou amorphes. Les solides cristallins sont caractérisés par une organisation structurale périodique des molécules. Ce sont des formes très stables, en général, avec des propriétés physiques spécifiques. Pour ces raisons, elles ont longtemps été les seules formes développées. Les solides amorphes, par contre, ne présentent pas d’ordre à longue portée des molécules, et, bien que rigides, sont analogues au liquide du point de vue structural. Alors que leurs propriétés chimiques sont les mêmes, ces deux formes physiques d’un même composé pharmaceutique diffèrent considérablement par leurs propriétés physico-chimiques. Cette différence a un impact crucial sur les caractéristiques biopharmaceutiques, notamment la dissolution dans l’eau, ainsi que la stabilité pendant le stockage. La prise de conscience de l’importance des matériaux amorphes dans le domaine pharmaceutique est assez récente et fait l’objet d’un intérêt croissant. Le nombre de publications, correspondant aux champs « amorphous » et « drug » dans Scopus, est passé d’environ 80 en 1995 à 800 en 2014. La création d’un matériau pharmaceutique amorphe peut avoir un impact négatif, mais aussi offrir de nouvelles opportunités de développement. Les biomolécules, par exemple, sont presque inévitablement formulées dans des matrices vitreuses.

Pendant la formulation de matériaux cristallins (substances actives ou excipients), la formation de solides amorphes peut se produire accidentellement, ce qui doit être évité pour plusieurs raisons :

  • leur plus faible stabilité physique et chimique ;

  • leur forte sensibilité à l’histoire qu’ils subissent, lors de la formation et du stockage, entraînant une irrégularité de la qualité des produits ;

  • leur difficulté propre de caractérisation analytique ;

  • des cinétiques chimiques à l’état solide plus rapide ;

  • des effets de surface amplifiés générant, des problèmes du point de vue de l’oxydation par l’air, de l’hygroscopicité, de l’adsorption sur un excipient, ainsi que lors de la réalisation de mélanges.

Afin d’évaluer le niveau d’exigence nécessaire dans le contrôle de la fabrication et du stockage, il est alors des plus important de comprendre comment un matériau cristallin donné peut être amorphisé et de pouvoir quantifier le degré d’amorphisation et son impact éventuel.

Les solides pharmaceutiques amorphes peuvent aussi avoir de bien meilleures propriétés biopharmaceutiques, et faire alors l’objet d’une préparation intentionnelle. Il y a deux situations où cela est particulièrement utile :

  • stabilisation des molécules fragiles : pour les formulations à base de protéines et de vaccins, une meilleure stabilité physique et chimique est obtenue en mélangeant intimement les protéines à des molécules cryoprotectantes (sucres, acides aminés, polyols, etc.) au niveau moléculaire, à condition que les cryoprotectants restent sous forme amorphe. Déterminer la nature de cette matrice protectrice et ses caractéristiques physiques est primordial, car elle assure l’immobilisation structurale des molécules fragiles et peut interagir avec elles ;

  • formulation des composés peu solubles : pour être efficace, une substance active doit passer dans la circulation sanguine du patient à des concentrations suffisamment élevées et assez rapidement. Le préalable est sa dissolution dans les liquides biologiques aqueux au niveau du site d’absorption. Or, un grand nombre des nouvelles molécules thérapeutiques ne sont pas assez solubles quand elles sont formulées à l’état cristallin. La formulation à l’état amorphe est un des moyens les plus efficaces pour améliorer les propriétés de solubilité. Il faut alors maîtriser soigneusement l’histoire des échantillons et manipuler la stabilité physique de l’état amorphe solide ce qui nécessite de mettre en œuvre des stratégies élaborées lors des procédés de production.

Du fait des impératifs stricts de réglementation, une bonne compréhension des caractéristiques physiques des amorphes, de leur stabilité, des relations cristal/amorphe, ainsi que de leur approche analytique est devenue essentielle pour le développement des médicaments.

Dans cet article, nous faisons le point sur les propriétés physiques des amorphes et verres qui peuvent être utiles à leur utilisation pharmaceutique tout en nous référant aux avancées fondamentales récentes dans ce domaine. Les considérations de base présentées sont indispensables à :

  • une bonne maîtrise des procédés de formulation des solides pharmaceutiques, que ce soit pour éviter ou au contraire produire des formes amorphes ;

  • une utilisation adaptée des méthodes analytiques.

L’utilisation pratique des amorphes dans le domaine pharmaceutique, leur préparation, etc. ne seront que sommairement abordées, cela fera l’objet d’un autre article.

Un glossaire et un tableau des symboles utilisés sont présentés en fin d’article.

Cet article est réservé aux abonnés.
Il vous reste 94% à découvrir.

Pour explorer cet article
Téléchargez l'extrait gratuit

Vous êtes déjà abonné ?Connectez-vous !


L'expertise technique et scientifique de référence

La plus importante ressource documentaire technique et scientifique en langue française, avec + de 1 200 auteurs et 100 conseillers scientifiques.
+ de 10 000 articles et 1 000 fiches pratiques opérationnelles, + de 800 articles nouveaux ou mis à jours chaque année.
De la conception au prototypage, jusqu'à l'industrialisation, la référence pour sécuriser le développement de vos projets industriels.

KEYWORDS

structure   |   stability   |   amorphous solids   |   pharmaceuticals products   |   molecular mobility

DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-pha2030


Cet article fait partie de l’offre

Médicaments et produits pharmaceutiques

(124 articles en ce moment)

Cette offre vous donne accès à :

Une base complète d’articles

Actualisée et enrichie d’articles validés par nos comités scientifiques

Des services

Un ensemble d'outils exclusifs en complément des ressources

Un Parcours Pratique

Opérationnel et didactique, pour garantir l'acquisition des compétences transverses

Doc & Quiz

Des articles interactifs avec des quiz, pour une lecture constructive

ABONNEZ-VOUS

9. Généralités sur la mobilité relaxationnelle des formateurs de verres

Les traits spécifiques de la formation des verres et de l’état vitreux ne résident pas dans des modifications des propriétés structurales du liquide, qui évoluent peu au voisinage de T g. Par contre, les formateurs de verres se différencient par les caractères propres de la dynamique de leurs molécules. Si la nature de la manifestation thermodynamique de la transition vitreuse est bien comprise, il n’en est pas de même de l’évolution en température de la mobilité moléculaire, impliquée dans les processus de relaxation, que ce soit au refroidissement, à l’approche de T g ou pour T < T g, à l’état vitreux. La mobilité moléculaire est révélée expérimentalement par la manière avec laquelle une grandeur caractéristique du système « relaxe » au cours du temps après perturbation.

9.1 Processus de relaxation

Un processus de relaxation macroscopique désigne l’évolution d’un système sollicité par une perturbation extérieure. La fonction de relaxation f(t) décrit l’évolution correspondante en fonction du temps. Dans les cas les plus simples, f(t) est une fonction exponentielle (analogue à celle décrivant la décharge d’un condensateur) f(t) ≈ exp[–(t/τ)]. Le temps de relaxation τ (T) est fonction de la température, il caractérise la durée du retour à l’équilibre d’une certaine propriété (déformation, enthalpie, polarisation électrique...) après l’application d’une petite perturbation de la variable conjuguée (respectivement, une tension, un changement de température, un champ électrique...). τ (T) est d’autant plus long, qu’à l’échelle moléculaire, les fréquences de saut au-dessus des barrières d’activation, correspondant à un type de mouvement donné, sont petites. Dans le cas de la viscosité, par exemple, le temps de relaxation τ α(T) peut être interprété comme le temps de résidence moyen d’une molécule, dans la cage formée par ses voisines.

HAUT DE PAGE

9.2 Différents types de relaxation

En lien avec...

Cet article est réservé aux abonnés.
Il vous reste 94% à découvrir.

Pour explorer cet article
Téléchargez l'extrait gratuit

Vous êtes déjà abonné ?Connectez-vous !


L'expertise technique et scientifique de référence

La plus importante ressource documentaire technique et scientifique en langue française, avec + de 1 200 auteurs et 100 conseillers scientifiques.
+ de 10 000 articles et 1 000 fiches pratiques opérationnelles, + de 800 articles nouveaux ou mis à jours chaque année.
De la conception au prototypage, jusqu'à l'industrialisation, la référence pour sécuriser le développement de vos projets industriels.

Cet article fait partie de l’offre

Médicaments et produits pharmaceutiques

(124 articles en ce moment)

Cette offre vous donne accès à :

Une base complète d’articles

Actualisée et enrichie d’articles validés par nos comités scientifiques

Des services

Un ensemble d'outils exclusifs en complément des ressources

Un Parcours Pratique

Opérationnel et didactique, pour garantir l'acquisition des compétences transverses

Doc & Quiz

Des articles interactifs avec des quiz, pour une lecture constructive

ABONNEZ-VOUS

Lecture en cours
Généralités sur la mobilité relaxationnelle des formateurs de verres
Sommaire
Sommaire

BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - HILFIKER (R.) -   Polymorphism : In the Pharmaceutical Industry  -  . John Wiley & Sons (2006).

  • (2) - MASSEY (B.S.), WARD-SMITH (J.) -   Mechanics of Fluids, Seventh Edition  -  . Taylor & Francis (1998).

  • (3) - QI (S.) et al -   Physical stabilization of low-molecular-weight amorphous drugs in the solid state : A material science approach.  -  Therapeutic Delivery, 5(7): p. 817-841 (2014).

  • (4) - CROWLEY (M.M.) et al -   Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion : Part I.  -  Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(9): p. 909-926 (2007).

  • (5) - WILLART (J.F.), DESCAMPS (M.),  -   Solid State Amorphization of Pharmaceuticals.  -  Molecular Pharmaceutics, 5(6): p. 905-920 (2008).

  • (6) - DESCAMPS (M.) et al -   Transformation of pharmaceutical compounds...

DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES

  • Cristallisation et polymorphisme – Physico-chimie du polymorphisme.

  • Caractérisation de solides cristallisés par diffraction X.

  • États amorphe et vitreux des composés moléculaires et pharmaceutiques. Applications

  • Mesure de la viscosité Principes généraux.

  • Verres – Aspects théoriques.

Cet article est réservé aux abonnés.
Il vous reste 94% à découvrir.

Pour explorer cet article
Téléchargez l'extrait gratuit

Vous êtes déjà abonné ?Connectez-vous !


L'expertise technique et scientifique de référence

La plus importante ressource documentaire technique et scientifique en langue française, avec + de 1 200 auteurs et 100 conseillers scientifiques.
+ de 10 000 articles et 1 000 fiches pratiques opérationnelles, + de 800 articles nouveaux ou mis à jours chaque année.
De la conception au prototypage, jusqu'à l'industrialisation, la référence pour sécuriser le développement de vos projets industriels.

Cet article fait partie de l’offre

Médicaments et produits pharmaceutiques

(124 articles en ce moment)

Cette offre vous donne accès à :

Une base complète d’articles

Actualisée et enrichie d’articles validés par nos comités scientifiques

Des services

Un ensemble d'outils exclusifs en complément des ressources

Un Parcours Pratique

Opérationnel et didactique, pour garantir l'acquisition des compétences transverses

Doc & Quiz

Des articles interactifs avec des quiz, pour une lecture constructive

ABONNEZ-VOUS