Chimie computationnelle : Qubit Pharmaceuticals franchit un cap sur le chemin du développement de médicaments ciblant l’ARN

Créée en 2020, la deeptech Qubit Pharmaceuticals s’attelle depuis lors au développement de nouveaux candidats médicaments en misant, pour cela, sur une approche axée autour de trois piliers technologiques complémentaires : le calcul quantique (QC), le calcul hautes performances (HPC), et l’intelligence artificielle (AI).

Outre le développement de l’émulateur Hyperion-1, ou encore du modèle de fondation FeNNix-Bio1, l’entreprise s’est lancée, il y a deux ans environ, dans des travaux visant à développer une méthode permettant de modéliser à un niveau de précision jamais vu l’interaction entre de petites molécules et l’ARN, à l’aide d’une combinaison d’outils qu’elle a elle-même développés.

Soutenu par Bpifrance via les programmes Investissements d’Avenir et France 2030, ce projet a abouti il y a peu à la publication d’un article dans la revue scientifique Communications Biology, sur lequel ont accepté de revenir plus en détail Robert Marino, P.-D.G. de Qubit Pharmaceuticals, et Krystel El Hage, responsable de la plateforme ARN et du programme de découverte de médicaments au sein de Qubit Pharmaceuticals.

Techniques de l’Ingénieur : Quelles sont les origines, et quel était le principal objectif de l’étude que vous avez publiée en octobre dernier dans la revue Communications Biology ?

Krystel El Hage : Alors que nous construisions notre plateforme, un laboratoire pharmaceutique nous a approchés dans le but de réaliser une étude pilote sur un système de « riboswitch ». Nous y avons vu une opportunité de montrer notre savoir-faire, au travers d’une publication – ce que nous ne pouvons pas faire habituellement dans le cadre d’études confidentielles. Nous avons donc décidé de relever le défi !

Robert Marino : Notre principal objectif dans le cadre de cette étude était de démontrer que, outre la découverte de petites molécules d’intérêt, nous étions désormais en mesure d’étendre à l’ARN le champ de la biologie explorable grâce à notre plateforme Atlas. Et ce, grâce aux technologies nouvelles que nous lui avons ajoutées.

Les solutions développées par d’autres acteurs du secteur ne permettent en effet pas, à ce jour, d’explorer ce domaine particulièrement complexe. Nous y sommes quant à nous parvenus avant tout parce que Krystel a apporté au sein de Qubit Pharmaceuticals une double expertise : sur la simulation, la chimie théorique et la conception de médicaments d’une part ; mais aussi, d’autre part, sur la compréhension de la structure de l’ARN, son comportement et ses interactions avec les protéines. Elle avait, en outre, un important bagage dans le domaine de la validation expérimentale, ce qui s’est révélé capital pour confirmer les résultats de nos simulations.

Ces travaux que vous avez publiés sont notamment centrés sur le calcul de l’énergie libre de liaison de petites molécules avec l’ARN. Qu’est-ce que cela représente, concrètement ?

K E H : Ce qui nous intéresse lorsque l’on réalise des tests expérimentaux, c’est l’affinité entre une petite molécule donnée – un ligand – et l’ARN. Cette affinité est quantifiée par l’énergie libre de liaison, calculée à partir des constantes d’association et de dissociation, déterminées expérimentalement.

L’ARN est un polymère très « flexible », très dynamique. Ses changements de conformation sont donc nombreux, et se déroulent très rapidement, surtout en présence d’ions dans un milieu aqueux. L’ARN est en outre une molécule polyanionique, qui est donc chargée négativement. Il faut ainsi, pour pouvoir l’étudier, être en mesure de prendre en compte les phénomènes électrostatiques, et de capturer l’anisotropie des interactions, comme la directionnalité précise des liaisons hydrogènes ou des interactions π. C’est la raison pour laquelle il nous fallait développer un modèle de simulation capable d’intégrer des aspects tels que les multipôles et la polarisabilité.

Les modèles de simulation conventionnels sont généralement des modèles « point charge », dans lesquels un atome est représenté par une charge partielle. Le modèle que nous avons développé va bien au-delà. Il nous permet en effet de simuler les interactions jusqu’à un niveau quantique, en décrivant un atome comme un centre multipolaire fixe, entouré d’un nuage électronique capable de se déformer dynamiquement. Cela nous permet d’obtenir des résultats de simulation bien plus proches de la réalité. Ceci, à la fois en matière de reproduction des phénomènes électrostatiques, et de simulation de la conformation des molécules, ainsi que des propriétés thermodynamiques comme les énergies libres de liaison ligand-protéine, ou ligand-ARN. Par exemple, dans le cas du riboswitch que nous avons étudié, l’ARN a une forme de « L » lorsqu’il est seul dans de l’eau. Mais quand une molécule se lie à lui, il se redresse. Nous nous devions donc d’être capables de simuler ces changements majeurs de conformation pour parvenir à développer un outil de simulation beaucoup plus fin.

Quels « outils » avez-vous mis en œuvre pour parvenir à développer cette méthode de simulation d’une précision inédite ?

K E H : Nous avons, d’une part, utilisé le modèle AMOEBA (advanced multipolar polarizable force field). C’est ce modèle de « champs de force » développé par les cofondateurs de Qubit Pharmaceuticals qui nous a permis d’atteindre un niveau de détail beaucoup plus grand sur le plan de la description des phénomènes électrostatiques. Il est basé sur des calculs quantiques.

Nous avons aussi mis en œuvre, d’autre part, un schéma de calcul appelé lambda-ABF, pour lambda-Adaptive Biasing Force. Il est utilisé pour calculer les énergies libres, comme l’affinité entre un médicament et une cible – qu’il s’agisse d’un ARN ou d’une protéine. Dans cette méthode dont nous sommes également à l’origine, Lambda est un paramètre de découplage, qui a ceci de particulier qu’il est dynamique. Autrement dit, la valeur de ce paramètre varie au fil des calculs, et traite la transformation chimique comme un mouvement fluide et continu, là où les méthodes conventionnelles avancent par étapes « rigides ». Sans entrer dans trop de détails, cela permet notamment d’avoir une convergence beaucoup plus rapide en permettant une meilleure relaxation du système, de réduire les temps de calcul et d’économiser ainsi les ressources GPU utilisées.

Vous avez entre-temps développé le modèle de fondation FeNNix-Bio1. Se prêterait-il à la mise en œuvre de cette même méthode de simulation ?

K E H : Ce type d’application fait effectivement partie de celles que nous pourrons à l’avenir réaliser grâce à ce modèle de fondation FeNNix-Bio1. Nous continuons à l’améliorer, mais il permet d’ores et déjà de résoudre de nombreux problèmes, dont un défi majeur qui consiste à paramétrer le champ de force pour simuler les petites molécules susceptibles de se lier à l’ARN. Ces molécules sont très particulières : longues, chargées positivement, dotées d’une conformation complexe… Il est donc souvent difficile de trouver les bons paramètres pour les intégrer à une simulation. Un modèle de fondation tel que FeNNix-Bio1 fait partie des solutions qui nous permettront de remédier à ces difficultés.

Comment avez-vous procédé pour valider expérimentalement les résultats de vos simulations ?

K E H : Nous avons utilisé des données expérimentales qui étaient déjà publiées. Notamment celles issues d’une étude ayant identifié une série de molécules capables de se lier – ou non – à l’ARN viral de l’Hépatite C (HCV-IRES IIa) avec une certaine affinité. Nous avons sélectionné 19 de ces molécules. Le fait d’avoir dans ce jeu de données des molécules capables ou non de se lier à l’ARN était important. Cela nous a en effet permis de détecter à la fois les faux positifs et les faux négatifs lors de nos simulations. En effectuant un certain nombre d’ajustements au protocole de simulation pour l’adapter à cette cible, nous sommes finalement parvenus à reproduire tous les résultats expérimentaux, à la fois positifs et négatifs.

Dans le cadre de nos projets internes de découverte de médicaments, nous avons d’ailleurs utilisé les mêmes outils en modifiant quelques paramètres pour les adapter à un autre type d’ARN. Cela nous a permis d’identifier plusieurs molécules capables de se lier à cet ARN, et de valider expérimentalement les résultats de ces simulations.

RM : Cette approche est couramment adoptée dans notre domaine. Et pour cause : se baser ainsi sur des études rétrospectives permet à la fois de comparer les résultats obtenus avec des données déjà disponibles, tout en évitant les risques de fuites de données protégées dans le cadre de la propriété intellectuelle.

K E H : D’autres systèmes de validation expérimentale sont aussi utilisés et choisis au cas par cas en fonction de leur complexité, afin d’ouvrir de nouvelles portes. Dans le prolongement de cette première publication, nous allons donc poursuivre notre travail de validation expérimentale dans le cadre d’autres études, de plus en plus précises.

Vos travaux ouvrent la voie au développement de médicaments ciblant l’ARN. Vous misez pour cela sur de petites molécules thérapeutiques. Qu’est-ce qui vous a conduits à vous concentrer sur ces « petites molécules » en particulier ?

K E H : Il existe effectivement d’autres thérapies ciblant l’ARN, basées par exemple sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens. Nous avons quant à nous choisi d’utiliser de petites molécules pour plusieurs raisons. Tout d’abord parce que leur biodisponibilité orale est plus grande. Les autres approches posent quant à elles des problèmes d’effets « off-target » pouvant aboutir à une toxicité, mais aussi des problèmes de réaction immunitaire. Ces oligonucléotides restent en outre peu stables, sont coûteux à produire, et doivent souvent être administrés par injection, par le biais d’un vecteur permettant de les amener jusqu’à une cible donnée.

Les petites molécules sur lesquelles nous misons sont quant à elles beaucoup plus faciles à administrer, par voie orale. Leur diffusion dans les tissus est en outre plus efficace que celle des traitements déjà existants ; elles sont plus stables et leurs coûts de production sont très bas.

Quelles perspectives ce travail ouvre-t-il pour Qubit Pharmaceuticals ?

K E H : Nous appliquons d’ores et déjà l’approche que nous avons développée dans le cadre de cette étude pilote à un programme que nous menons au sein de Qubit Pharmaceuticals. Nous avons déjà obtenu des résultats très intéressants, validés expérimentalement pour ce qui est des premières étapes de tests in vitro.

RM : La plateforme est effectivement déjà opérationnelle. Nous menons ainsi actuellement deux programmes de découvertes de médicaments basés sur un ciblage de l’ARN. Cette plateforme que nous avons développée va aussi nous permettre d’aider des laboratoires pharmaceutiques, dans le cadre de développements conjoints.

Il est pour l’heure difficile de dire quand les premières molécules issues de ces outils arriveront sur le marché, mais une chose est sûre : cela prendre encore un peu de temps… !