Méthodes de criblage in silico de chimiothèques

Devant une porte fermée dont on ne possède pas la clé, deux solutions sont possibles : soit on construit patiemment une clé étape par étape, soit on en cherche une dans un sac de clés existantes qui coïncidera avec la serrure de la porte à ouvrir. Cette dernière stratégie du « serrurier d'urgence » résume le principe fondamental du criblage in silico (virtuel) appliqué à la conception de molécules actives. Plutôt que de façonner une molécule idéale dont la synthèse reste à faire, il peut être plus intéressant de simplement sélectionner la ou les molécules existantes répondant au cahier des charges imposé. Initialement dévolue à la prédiction d'interaction protéine-ligand (quelles sont les molécules susceptibles de se lier à une protéine d'intérêt ?), le criblage informatique de chimiothèques a considérablement élargi son champ d'application à la prédiction de toute propriété d'intérêt, non seulement biologique ou pharmacologique mais aussi physico-chimique. Le développement considérable des chimiothèques réelles ou virtuelles confère à cette approche un rapport qualité-prix inégalé pour la priorisation d'un petit nombre de molécules dont les propriétés sont destinées à être validées expérimentalement. Il est en effet inutile et coûteux d'évaluer expérimentalement des millions de molécules si l'outil informatique est capable de sélectionner avec précision la petite centaine de molécules méritant d'être testée. Évidemment, la sélection n'est jamais parfaite et nous en analyserons les raisons. Le criblage virtuel de millions de molécules reste néanmoins accessible à des structures académiques et/ou privées ne possédant pas les ressources financières nécessaires à un criblage expérimental, tel qu'il est systématiquement utilisé par l'industrie pharmaceutique. Son grand mérite reste donc l'exploration d'une très grande diversité chimique à faible coût. Avec un recul d'une dizaine d'années, les différentes méthodes ont également gagné en maturité et leur champ d'application ne cesse s'augmenter.

Tout criblage virtuel repose sur le choix d'une chimiothèque et d'une méthode de criblage adaptée au problème posé. Comme nous le verrons, de multiples combinaisons sont possibles et le choix initial influe directement sur la qualité des résultats obtenus. Dans un second temps sont présentés différents cas concrets d'utilisation illustrant non seulement le potentiel des diverses méthodes mais aussi leurs limites.