Production d’antibiotiques par biotechnologies

Depuis plus de 50 ans, l’antibiothérapie est le moyen de défense majeur contre les infections microbiennes. Parmi les fermentations industrielles, la production d’antibiotiques est l’un des secteurs les plus importants. Le criblage de souches productrices d’antibiotiques naturels a conduit à la production des antibiotiques dits de première génération. Ces micro-organismes (champignons et bactéries) se caractérisent généralement par une production qui ne se passe qu’après la croissance active, pendant des phases de stress, phases correspondant à une différenciation morphologique et à une différenciation physiologique.

Soumise à un contrôle très strict, la production par des micro-organismes non génétiquement modifiés est toujours très faible. Très tôt, des programmes d’amélioration de la production par modification des souches ont été mis en œuvre. Ces programmes ont fait d’abord appel à la mutagenèse aléatoire. De nombreux progrès ont été réalisés : élucidation des voies métaboliques de synthèse des antibiotiques et des régulations de ces voies, étude des gènes impliqués, compréhension des mécanismes de résistance des souches aux antibiotiques qu’elles produisent. Avec le développement du génie métabolique et du génie génétique, ces progrès permettent actuellement des modifications génétiques mieux ciblées. Les techniques récentes d’évolution moléculaire dirigée permettent même d’envisager la production de nouveaux antibiotiques hybrides par recombinaison de gènes entre diverses souches productrices.

Cet article se propose, après quelques généralités sur les antibiotiques et les souches productrices, de développer les caractéristiques générales de la physiologie des souches, connaissances essentielles pour les programmes d’amélioration ciblée des souches et pour la conduite des procédés de production. La production de l’antibiotique désiré sous forme purifiée nécessiterait un examen des techniques d’extraction et de purification, mais ce point a été développé dans l’article [J 6 470] avec l’exemple de la pénicilline ; il ne sera donc que brièvement rappelé.

Actuellement, la plupart des antibiotiques utilisés sont des dérivés semi-synthétiques. Ces antibiotiques dits de deuxième ou de troisième générations sont produits à partir des antibiotiques naturels, par modifications chimiques qui tiennent compte des études de la relation structure-activité. L’objectif est d’améliorer la posologie, d’étendre le spectre d’activité, de lutter contre les résistances acquises des micro-organismes cibles à éradiquer. Cette partie chimique de la production d’antibiotiques ne sera pas développée ici.