Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La toxicité des xénobiotiques ne peut être expérimentée chez l’être humain. Les modèles animaux et en particulier les rongeurs sont encore très utilisés en toxicologie expérimentale, bien que l’extrapolabilité des mécanismes de toxicité chez l’animal ne soit pas toujours pertinente pour l’humain. Cet article présente différentes techniques et modèles in vitro et in silico, souvent combinés entre eux pour évaluer l’impact d’une exposition à des contaminants à l’échelle de la cellule, de l’organe et de l’organisme humain. Ces méthodes co-existent à des degrés divers de maturité dans leur conception et leur intégration à des lignes directrices en toxicologie réglementaire.
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The toxicity of xenobiotics cannot be tested in humans. Animal models and in particular rodents are still widely used in experimental toxicology, although the extrapolability of toxicity mechanisms in animals is not always relevant for humans. This article presents different techniques and in vitro and in silico models, often combined to assess the impact of exposure to contaminants at the cellular, organ and human organism levels. These methods exist at varying degrees of maturity in their design and integration to the regulatory toxicology guidelines.
Auteur(s)
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Arnaud TETE : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Elias ZGHEIB : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sana AL AWABDH : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Louise BENOIT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Kévin BERNAL : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Carolina DUARTE HOSPITAL : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lucie LARIGOT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lorena LOPEZ SUAREZ : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine ANDREAU : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Caroline CHAUVET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Min Ji KIM : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, INSERM UMR-S 1124, Paris, France
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Meriem KOUAL : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Céline TOMKIEWICZ-RAULET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Xavier COUMOUL : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Étienne BLANC : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine AUDOUZE : Égale supervisionUniversité Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sylvie BORTOLI : Égale supervision - Autrice correspondante Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
INTRODUCTION
Les enjeux de la toxicologie consistent à évaluer l’influence de xénobiotiques sur la santé et à caractériser les mécanismes de toxicité mis en jeu. Elle vise également à l’identification de nouveaux biomarqueurs (d’exposition et d’effet) et au développement de systèmes prédictifs de toxicité. L’évaluation de la toxicité des polluants environnementaux par les procédures réglementaires est historiquement liée à l’utilisation de modèles in vivo incluant en particulier le rat et la souris, mais aussi le lapin et le chien. L’observation de certaines différences dans les mécanismes de toxicité entre l’animal et l’être humain, associée à des préoccupations éthiques liées au bien-être animal ont conduit la communauté scientifique à multiplier les efforts technologiques pour produire des modèles in vitro et in silico pertinents en toxicologie. Sans être exhaustif, cet article présente différentes méthodes d’exploration des mécanismes de toxicité in vitro ainsi que différents modèles alternatifs à l’expérimentation animale. Ces modèles sont utilisés en toxicologie environnementale mais également en pharmaco-toxicologie dans le but de prédire la toxicité des médicaments ou des cosmétiques. Ils incluent des cultures de cellules humaines en 2D, des cultures organotypiques en 3D, des modèles innovants de coculture de plusieurs types cellulaires et des technologies émergentes telles que le bioprinting et les dispositifs microfluidiques « organ-on-chip ». Enfin, les approches systémiques de toxicologie computationnelle permettant d’intégrer la complexité des réponses biologiques et d’extrapoler des prédictions d’effets néfastes des contaminants sur la santé humaine sont abordées.
Domaine : Toxicologie
Technologies impliquées : Culture cellulaire 2D et 3D, omiques, microfluidique, impression 3D, toxicologie computationnelle
Domaines d’application : Recherche en toxicologie mécanistique, toxicologie prédictive, tests d’évaluation réglementaire
Contact : [email protected] ; https://t3s-1124biomedicale.parisdescartes.fr/nos-equipes-de-recherche/team-1/
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KEYWORDS
toxicology | environnemental polluants | in vitro models | in silico technology
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Conclusion7. Approches systémiques, intégratives et mécanistiques
Les nouvelles avancées technologiques mettent de plus en plus en évidence la complexité des mécanismes biologiques et le grand nombre de voies de signalisation impliquées dans la toxicité d’un contaminant. Les concepts de la toxicologie systémique (TS) et de la toxicologie intégrative (TI) pourraient représenter des approches complémentaires pour l’étude de la toxicologie à des niveaux de complexité élevés. La particularité de ces nouvelles approches est qu’elles abordent la biologie d’une manière plus globale et intégrative afin d’observer ce qu’on appelle les « propriétés émergentes ». Derrière la TS et la TI réside la conviction que, sur un sujet donné, on peut tirer davantage d’informations et de conclusions en considérant une multitude de données (de divers types et sources) qu’en isolant les cibles étudiées ou bien les biomarqueurs. Malgré leur complexité, les modèles de TS et de TI constituent un investissement intéressant et un espoir concret pour le développement de la toxicologie prédictive et mécanistique.
On distingue divers types de modèles, tels que les modèles qui utilisent des propriétés physicochimiques et/ou structurales des molécules, calculés à l’aide de logiciels spécifiques, comme les modèles de « relations quantitatives activité-structure » (quantitative structure activity relationships, QSAR), de « lecture croisée » (Read Across, RA), d’alertes structurales ou encore de modèles basés sur la « pharmacocinétique physiologique » (Physiologically Based PharmacoKinetics, PBPK). D’autres modélisations, non structurales, permettent la création de modèles dose-response, l’analyse de données omiques (métabolomiques, génomiques, transcriptomiques, protéomiques et épigénétiques), ainsi que les modèles de TS par l’intégration de données hétérogènes par le développement de réseaux biologiques.
7.1 Outils de toxicologie in silico
Ces méthodes in silico s’inscrivent dans le cadre du principe des « 3R », et sont en parfaite adéquation avec le rapport de l’ECB (European Chemical Bureau) qui suggère l’implémentation et l’utilisation de méthodes in silico dans le cadre de la réglementation...
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Approches systémiques, intégratives et mécanistiques
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - PETERS (A.), NAWROT (T.S.), BACCARELLI (A.A.) - Hallmarks of environmental insults. - Cell, 184, p. 1455-1468 (2021).
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(2) - BARLOVATZ-MEIMON (G.), RONOT (X.), DEMONGEOT (J.) - Culture de cellules animales. - 3e éd., Lavoisier Tec & Doc, Paris (2014).
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(3) - LIGASOVÁ (A.), KOBERNA (K.) - DNA dyes-highly sensitive reporters of cell quantification: comparison with other cell quantification methods. - Molecules, 26, p. 5515 (2021).
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(4) - GALLUZZI (L.), VITALE (I.), AARONSON (S.A.), ABRAMS (J.M.), ADAM (D.), AGOSTINIS (P.) et al - Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death 2018. - Cell Death Differ., 25, p. 486-541 (2018).
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DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES
1 Outils logiciels et sites internet
OCDE QSAR toolbox http://oecd.org/chemicalsafety/oecd-qsar-toolbox.htm
AOP4Eupest http://www.biomedicale.parisdescartes.fr/aop4EUpest/home.php
KEGG http://www.genome.jp/kegg
PEPPER http://ed-pepper.eu
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