Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La toxicité des xénobiotiques ne peut être expérimentée chez l’être humain. Les modèles animaux et en particulier les rongeurs sont encore très utilisés en toxicologie expérimentale, bien que l’extrapolabilité des mécanismes de toxicité chez l’animal ne soit pas toujours pertinente pour l’humain. Cet article présente différentes techniques et modèles in vitro et in silico, souvent combinés entre eux pour évaluer l’impact d’une exposition à des contaminants à l’échelle de la cellule, de l’organe et de l’organisme humain. Ces méthodes co-existent à des degrés divers de maturité dans leur conception et leur intégration à des lignes directrices en toxicologie réglementaire.
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The toxicity of xenobiotics cannot be tested in humans. Animal models and in particular rodents are still widely used in experimental toxicology, although the extrapolability of toxicity mechanisms in animals is not always relevant for humans. This article presents different techniques and in vitro and in silico models, often combined to assess the impact of exposure to contaminants at the cellular, organ and human organism levels. These methods exist at varying degrees of maturity in their design and integration to the regulatory toxicology guidelines.
Auteur(s)
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Arnaud TETE : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Elias ZGHEIB : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sana AL AWABDH : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Louise BENOIT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Kévin BERNAL : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Carolina DUARTE HOSPITAL : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lucie LARIGOT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lorena LOPEZ SUAREZ : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine ANDREAU : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Caroline CHAUVET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Min Ji KIM : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, INSERM UMR-S 1124, Paris, France
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Meriem KOUAL : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Céline TOMKIEWICZ-RAULET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Xavier COUMOUL : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Étienne BLANC : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine AUDOUZE : Égale supervisionUniversité Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sylvie BORTOLI : Égale supervision - Autrice correspondante Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
INTRODUCTION
Les enjeux de la toxicologie consistent à évaluer l’influence de xénobiotiques sur la santé et à caractériser les mécanismes de toxicité mis en jeu. Elle vise également à l’identification de nouveaux biomarqueurs (d’exposition et d’effet) et au développement de systèmes prédictifs de toxicité. L’évaluation de la toxicité des polluants environnementaux par les procédures réglementaires est historiquement liée à l’utilisation de modèles in vivo incluant en particulier le rat et la souris, mais aussi le lapin et le chien. L’observation de certaines différences dans les mécanismes de toxicité entre l’animal et l’être humain, associée à des préoccupations éthiques liées au bien-être animal ont conduit la communauté scientifique à multiplier les efforts technologiques pour produire des modèles in vitro et in silico pertinents en toxicologie. Sans être exhaustif, cet article présente différentes méthodes d’exploration des mécanismes de toxicité in vitro ainsi que différents modèles alternatifs à l’expérimentation animale. Ces modèles sont utilisés en toxicologie environnementale mais également en pharmaco-toxicologie dans le but de prédire la toxicité des médicaments ou des cosmétiques. Ils incluent des cultures de cellules humaines en 2D, des cultures organotypiques en 3D, des modèles innovants de coculture de plusieurs types cellulaires et des technologies émergentes telles que le bioprinting et les dispositifs microfluidiques « organ-on-chip ». Enfin, les approches systémiques de toxicologie computationnelle permettant d’intégrer la complexité des réponses biologiques et d’extrapoler des prédictions d’effets néfastes des contaminants sur la santé humaine sont abordées.
Domaine : Toxicologie
Technologies impliquées : Culture cellulaire 2D et 3D, omiques, microfluidique, impression 3D, toxicologie computationnelle
Domaines d’application : Recherche en toxicologie mécanistique, toxicologie prédictive, tests d’évaluation réglementaire
Contact : [email protected] ; https://t3s-1124biomedicale.parisdescartes.fr/nos-equipes-de-recherche/team-1/
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KEYWORDS
toxicology | environnemental polluants | in vitro models | in silico technology
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Approches systémiques, intégratives et mécanistiques6. Modèles animaux non mammifères
6.1 Le poisson zèbre (Danio rerio), un modèle pour étudier la dissémination des cellules cancéreuses
Comme évoqué précédemment, la cancérogenèse est un processus séquentiel qui comporte une étape d’initiation, une étape de promotion et une étape de progression tumorale. Cependant, 90 % des décès dus au cancer sont liés à cette 3ème étape, dite de dissémination de certaines cellules de la masse tumorale et aboutissant à la formation de métastases. L’étude de cette ultime phase constitue un enjeu majeur de la toxicologie mécanistique pour mieux comprendre l’impact des polluants cancérigènes génotoxiques et surtout ceux, moins étudiés, qui sont non génotoxiques. Plusieurs modèles in vitro peuvent être proposés, avec des études sur la capacité des xénobiotiques à promouvoir la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration et l’invasion cellulaire. Toutefois, les modèles in vitro ne sont pas en mesure d’évaluer les processus de « passage » au travers des vaisseaux sanguins (intravasation et extravasation). Ces mécanismes de migration peuvent être étudiés grâce à des modèles in vivo (notamment chez les rongeurs) mais ils présentent des inconvénients comme la fenêtre temporelle d’étude qui peut être longue (parfois 6 mois chez la souris), le coût (notamment avec des souris immunodéprimées permettant des greffes de cellules humaines et de grosses cohortes), et l’imagerie du développement tumoral (modèle non transparent). Ainsi, l’utilisation de l’embryon du poisson zèbre constitue un système in vivo robuste permettant d’évaluer rapidement et précisément la dissémination métastatique et l’influence de molécules (polluants, médicaments, additifs alimentaires) sur celle-ci.
Le poisson zèbre est utilisé depuis plusieurs décennies dans différents domaines de recherche dont celui dévolu à la recherche en toxicologie, avec de nombreuses observations extrapolables à l’être humain ...
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Modèles animaux non mammifères
BIBLIOGRAPHIE
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(1) - PETERS (A.), NAWROT (T.S.), BACCARELLI (A.A.) - Hallmarks of environmental insults. - Cell, 184, p. 1455-1468 (2021).
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(2) - BARLOVATZ-MEIMON (G.), RONOT (X.), DEMONGEOT (J.) - Culture de cellules animales. - 3e éd., Lavoisier Tec & Doc, Paris (2014).
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DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES
1 Outils logiciels et sites internet
OCDE QSAR toolbox http://oecd.org/chemicalsafety/oecd-qsar-toolbox.htm
AOP4Eupest http://www.biomedicale.parisdescartes.fr/aop4EUpest/home.php
KEGG http://www.genome.jp/kegg
PEPPER http://ed-pepper.eu
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