Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La toxicité des xénobiotiques ne peut être expérimentée chez l’être humain. Les modèles animaux et en particulier les rongeurs sont encore très utilisés en toxicologie expérimentale, bien que l’extrapolabilité des mécanismes de toxicité chez l’animal ne soit pas toujours pertinente pour l’humain. Cet article présente différentes techniques et modèles in vitro et in silico, souvent combinés entre eux pour évaluer l’impact d’une exposition à des contaminants à l’échelle de la cellule, de l’organe et de l’organisme humain. Ces méthodes co-existent à des degrés divers de maturité dans leur conception et leur intégration à des lignes directrices en toxicologie réglementaire.
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The toxicity of xenobiotics cannot be tested in humans. Animal models and in particular rodents are still widely used in experimental toxicology, although the extrapolability of toxicity mechanisms in animals is not always relevant for humans. This article presents different techniques and in vitro and in silico models, often combined to assess the impact of exposure to contaminants at the cellular, organ and human organism levels. These methods exist at varying degrees of maturity in their design and integration to the regulatory toxicology guidelines.
Auteur(s)
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Arnaud TETE : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Elias ZGHEIB : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sana AL AWABDH : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Louise BENOIT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Kévin BERNAL : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Carolina DUARTE HOSPITAL : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lucie LARIGOT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lorena LOPEZ SUAREZ : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine ANDREAU : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Caroline CHAUVET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Min Ji KIM : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, INSERM UMR-S 1124, Paris, France
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Meriem KOUAL : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Céline TOMKIEWICZ-RAULET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Xavier COUMOUL : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Étienne BLANC : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine AUDOUZE : Égale supervisionUniversité Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sylvie BORTOLI : Égale supervision - Autrice correspondante Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
INTRODUCTION
Les enjeux de la toxicologie consistent à évaluer l’influence de xénobiotiques sur la santé et à caractériser les mécanismes de toxicité mis en jeu. Elle vise également à l’identification de nouveaux biomarqueurs (d’exposition et d’effet) et au développement de systèmes prédictifs de toxicité. L’évaluation de la toxicité des polluants environnementaux par les procédures réglementaires est historiquement liée à l’utilisation de modèles in vivo incluant en particulier le rat et la souris, mais aussi le lapin et le chien. L’observation de certaines différences dans les mécanismes de toxicité entre l’animal et l’être humain, associée à des préoccupations éthiques liées au bien-être animal ont conduit la communauté scientifique à multiplier les efforts technologiques pour produire des modèles in vitro et in silico pertinents en toxicologie. Sans être exhaustif, cet article présente différentes méthodes d’exploration des mécanismes de toxicité in vitro ainsi que différents modèles alternatifs à l’expérimentation animale. Ces modèles sont utilisés en toxicologie environnementale mais également en pharmaco-toxicologie dans le but de prédire la toxicité des médicaments ou des cosmétiques. Ils incluent des cultures de cellules humaines en 2D, des cultures organotypiques en 3D, des modèles innovants de coculture de plusieurs types cellulaires et des technologies émergentes telles que le bioprinting et les dispositifs microfluidiques « organ-on-chip ». Enfin, les approches systémiques de toxicologie computationnelle permettant d’intégrer la complexité des réponses biologiques et d’extrapoler des prédictions d’effets néfastes des contaminants sur la santé humaine sont abordées.
Domaine : Toxicologie
Technologies impliquées : Culture cellulaire 2D et 3D, omiques, microfluidique, impression 3D, toxicologie computationnelle
Domaines d’application : Recherche en toxicologie mécanistique, toxicologie prédictive, tests d’évaluation réglementaire
Contact : [email protected] ; https://t3s-1124biomedicale.parisdescartes.fr/nos-equipes-de-recherche/team-1/
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KEYWORDS
toxicology | environnemental polluants | in vitro models | in silico technology
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Méthodes d’exploration de la toxicité des contaminants environnementaux in vitro1. Contexte
Tout au long de sa vie, l’être humain est exposé à de nombreux contaminants d’origine anthropique (fumées industrielles, additifs alimentaires, pesticides...) ou naturelle (feux de forêt, éruptions volcaniques...) présentant un impact potentiellement délétère pour la santé. Les liens entre l’exposition à des contaminants environnementaux et la santé humaine sont étayés par de nombreuses études épidémiologiques et expérimentales, et plus récemment des méthodes de modélisation in silico sont venues compléter ces approches permettant d’identifier les effets néfastes et d’établir le potentiel toxique d’une substance en fonction de la dose et de la nature de l’exposition. La caractérisation des effets néfastes d’une substance implique d’identifier la nature de sa toxicité et d’établir une relation entre la dose et la fréquence de l’exposition à cette substance, avec la réponse induite par cette exposition, à l’échelle de l’organisme, de l’organe ou de la cellule. Elle inclut également l’identification des cibles primaires d’une substance toxique et des voies de signalisation moléculaires dont la régulation conduit à l’effet toxique.
L’étude de la toxicité des polluants environnementaux ne peut évidemment pas être réalisée chez l’être humain, aussi, aujourd’hui encore, l’expérimentation animale occupe une large place pour évaluer les substances. La plupart des études toxicologiques réglementaires s’effectuent sur des modèles de rongeurs (rat, souris, lapin), mais elles peuvent également être réalisées avec d’autres espèces, notamment le chien ou le porc. Ces études visent à évaluer la toxicité des contaminants après une exposition aiguë ou répétée selon différentes voies d’exposition (cutanée, respiratoire et orale) afin d’identifier les doses représentant un danger à court terme, mais également les effets systémiques du contaminant étudié. Ainsi, la mesure de paramètres biochimiques et physiologiques, associée à des observations cliniques et comportementales permet d’explorer la toxicité d’une substance à l’échelle d’un organisme entier et d’identifier les organes cibles. L’intérêt d’utiliser des modèles animaux pour étudier la toxicité des contaminants réside...
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BIBLIOGRAPHIE
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(3) - LIGASOVÁ (A.), KOBERNA (K.) - DNA dyes-highly sensitive reporters of cell quantification: comparison with other cell quantification methods. - Molecules, 26, p. 5515 (2021).
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(4) - GALLUZZI (L.), VITALE (I.), AARONSON (S.A.), ABRAMS (J.M.), ADAM (D.), AGOSTINIS (P.) et al - Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death 2018. - Cell Death Differ., 25, p. 486-541 (2018).
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DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES
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