Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
La toxicité des xénobiotiques ne peut être expérimentée chez l’être humain. Les modèles animaux et en particulier les rongeurs sont encore très utilisés en toxicologie expérimentale, bien que l’extrapolabilité des mécanismes de toxicité chez l’animal ne soit pas toujours pertinente pour l’humain. Cet article présente différentes techniques et modèles in vitro et in silico, souvent combinés entre eux pour évaluer l’impact d’une exposition à des contaminants à l’échelle de la cellule, de l’organe et de l’organisme humain. Ces méthodes co-existent à des degrés divers de maturité dans leur conception et leur intégration à des lignes directrices en toxicologie réglementaire.
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The toxicity of xenobiotics cannot be tested in humans. Animal models and in particular rodents are still widely used in experimental toxicology, although the extrapolability of toxicity mechanisms in animals is not always relevant for humans. This article presents different techniques and in vitro and in silico models, often combined to assess the impact of exposure to contaminants at the cellular, organ and human organism levels. These methods exist at varying degrees of maturity in their design and integration to the regulatory toxicology guidelines.
Auteur(s)
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Arnaud TETE : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Elias ZGHEIB : Égale contribution comme premier auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sana AL AWABDH : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Louise BENOIT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Kévin BERNAL : Égale contribution comme second auteur Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Carolina DUARTE HOSPITAL : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lucie LARIGOT : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Lorena LOPEZ SUAREZ : Égale contribution comme seconde autrice Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine ANDREAU : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Caroline CHAUVET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Min Ji KIM : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, INSERM UMR-S 1124, Paris, France
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Meriem KOUAL : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Céline TOMKIEWICZ-RAULET : Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Xavier COUMOUL : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Étienne BLANC : Égale supervision Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Karine AUDOUZE : Égale supervisionUniversité Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
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Sylvie BORTOLI : Égale supervision - Autrice correspondante Université Paris Cité, T3S, Inserm UMR S-1124, F-75006 Paris, France
INTRODUCTION
Les enjeux de la toxicologie consistent à évaluer l’influence de xénobiotiques sur la santé et à caractériser les mécanismes de toxicité mis en jeu. Elle vise également à l’identification de nouveaux biomarqueurs (d’exposition et d’effet) et au développement de systèmes prédictifs de toxicité. L’évaluation de la toxicité des polluants environnementaux par les procédures réglementaires est historiquement liée à l’utilisation de modèles in vivo incluant en particulier le rat et la souris, mais aussi le lapin et le chien. L’observation de certaines différences dans les mécanismes de toxicité entre l’animal et l’être humain, associée à des préoccupations éthiques liées au bien-être animal ont conduit la communauté scientifique à multiplier les efforts technologiques pour produire des modèles in vitro et in silico pertinents en toxicologie. Sans être exhaustif, cet article présente différentes méthodes d’exploration des mécanismes de toxicité in vitro ainsi que différents modèles alternatifs à l’expérimentation animale. Ces modèles sont utilisés en toxicologie environnementale mais également en pharmaco-toxicologie dans le but de prédire la toxicité des médicaments ou des cosmétiques. Ils incluent des cultures de cellules humaines en 2D, des cultures organotypiques en 3D, des modèles innovants de coculture de plusieurs types cellulaires et des technologies émergentes telles que le bioprinting et les dispositifs microfluidiques « organ-on-chip ». Enfin, les approches systémiques de toxicologie computationnelle permettant d’intégrer la complexité des réponses biologiques et d’extrapoler des prédictions d’effets néfastes des contaminants sur la santé humaine sont abordées.
Domaine : Toxicologie
Technologies impliquées : Culture cellulaire 2D et 3D, omiques, microfluidique, impression 3D, toxicologie computationnelle
Domaines d’application : Recherche en toxicologie mécanistique, toxicologie prédictive, tests d’évaluation réglementaire
Contact : [email protected] ; https://t3s-1124biomedicale.parisdescartes.fr/nos-equipes-de-recherche/team-1/
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KEYWORDS
toxicology | environnemental polluants | in vitro models | in silico technology
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Évolution vers différents types de modèles 3D3. Modèles 2D comme alternative historique à l’expérimentation animale
Historiquement, les approches toxicologiques dans les modèles in vivo ont été enrichies par l’utilisation de modèles de cellules primaires ou de lignées cellulaires humaines en culture. Elles permettent de réduire significativement les coûts des expérimentations, de tester de nombreux paramètres avec les méthodes précédemment décrites et de réaliser des criblages à haut-débit. Elles présentent aussi l’avantage de s’affranchir de la barrière inter-espèce en évaluant la toxicité des contaminants sur des cellules humaines. Les modèles cellulaires reposent sur la croissance de cellules normales ou transformées sur une surface plane fournissant un support mécanique aux cellules immergées dans un milieu de culture bien défini contenant des nutriments et des facteurs de croissance pour permettre la croissance et l’expression d’un phénotype morphologique, métabolique et fonctionnel le plus proche possible du tissu d’origine. Ces modèles constituent des outils de choix pour explorer de nombreux paramètres pertinents en toxicologie mécanistique depuis l’intégrité de la membrane plasmique, le métabolisme des xénobiotiques, c’est-à-dire la biotransformation des polluants pour permettre leur élimination, jusqu’à la perturbation de l’homéostasie et des voies de signalisation cellulaires. Ainsi des marqueurs cellulaires et moléculaires de réponse au stress peuvent être utilisés pour identifier et quantifier la toxicité basale d’un composé unique ou d’une combinaison de contaminants dans de larges gammes de concentrations et de cinétiques d’exposition. Ces processus cellulaires incluent notamment les dommages à l’ADN et les processus de réparation de l’ADN, le stress oxydant, la prolifération cellulaire, la mort cellulaire, la reprogrammation métabolique et la perturbation endocrinienne.
Les modèles cellulaires 2D comportent deux grands types de culture, les cultures primaires et les lignées, qui diffèrent notamment par leur représentativité du tissu d’origine, leur facilité de mise en œuvre et leur pérennité dans le temps.
3.1 Cultures primaires
Les cellules en culture primaire sont préparées à partir d’un organe après dissociation par des méthodes mécaniques et/ou enzymatiques. Pour les organes facilement accessibles (peau, muscle, tissu adipeux), elles peuvent être obtenues à l’issue d’une...
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Modèles 2D comme alternative historique à l’expérimentation animale
BIBLIOGRAPHIE
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(2) - BARLOVATZ-MEIMON (G.), RONOT (X.), DEMONGEOT (J.) - Culture de cellules animales. - 3e éd., Lavoisier Tec & Doc, Paris (2014).
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(3) - LIGASOVÁ (A.), KOBERNA (K.) - DNA dyes-highly sensitive reporters of cell quantification: comparison with other cell quantification methods. - Molecules, 26, p. 5515 (2021).
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(4) - GALLUZZI (L.), VITALE (I.), AARONSON (S.A.), ABRAMS (J.M.), ADAM (D.), AGOSTINIS (P.) et al - Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death 2018. - Cell Death Differ., 25, p. 486-541 (2018).
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