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Article

1 - SULFAMIDES

2 - DÉRIVÉS IMIDAZOLÉS ET TRIAZOLÉS

3 - STÉROÏDES

  • 3.1 - Dérivés à activité hormonale
  • 3.2 - Anti-inflammatoires
  • 3.3 - Diurétiques et inotropes positifs
  • 3.4 - Curares

4 - DÉRIVÉS TÉTRACYCLIQUES

  • 4.1 - Antibiotiques
  • 4.2 - Anticancéreux

5 - DÉRIVÉS MACROCYCLIQUES

  • 5.1 - Antibiotiques
  • 5.2 - Immunosuppresseurs et anticancéreux
  • 5.3 - Antiparasitaires
  • 5.4 - Antifongiques

6 - ANALOGUES DES BASES PURIQUES OU PYRIMIDIQUES ET LEURS DÉRIVÉS

  • 6.1 - Anticancéreux
  • 6.2 - Antiviraux
  • 6.3 - Hypo-uricémiants

7 - DÉRIVÉS DE LA PHÉNYLÉTHYLAMINE

8 - BENZAZÉPINES ET BENZAZOCINES

  • 8.1 - Anxiolytiques
  • 8.2 - Anti-angoreux
  • 8.3 - Antalgiques

9 - PHÉNOTHIAZINES ET LEURS ANALOGUES STRUCTURAUX

10 - DÉRIVÉS À SQUELETTE PHÉNYLPIPÉRIDINIQUE ET COMPOSÉS APPARENTÉS

11 - AUTRES STRUCTURES CHIMIQUES PRIVILÉGIÉES

12 - CONCLUSION

Article de référence | Réf : PHA1007 v2

Analogues des bases puriques ou pyrimidiques et leurs dérivés
Structures chimiques privilégiées vectrices d’activités thérapeutiques

Auteur(s) : Pascal COUDERT

Date de publication : 10 mars 2024

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RÉSUMÉ

De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…

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ABSTRACT

Vector privileged chemical structures of therapeutic activities

Very numerous classes of drugs arise from chemical families having a common structural pattern. According to the substitutions made on this basic skeleton, the synthesized molecule will have an affinity for such or such receptor or enzyme. The sequential analysis of these privileged structures (sulfonamides, azole derivatives, steroids, polycyclic systems, purine and pyrimidine bases…) allows to approach on this article most of the armamentarium at the disposal of the medical profession: antalgics, antibiotics, antihypertensive drugs, psychotropic drugs, antineoplastic agents, hormonal treatments….

Auteur(s)

  • Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France

INTRODUCTION

Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.

Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…

Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).

L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.

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KEYWORDS

pharmacophores   |   structure activity relationships   |   classes of the drugs

VERSIONS

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DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v2-pha1007


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6. Analogues des bases puriques ou pyrimidiques et leurs dérivés

Parmi les substances aux propriétés antitumorales et antivirales, certaines d’entre elles sont des molécules artificielles obtenues par modification de molécules biologiques et venant se substituer à celles-ci dans les processus métaboliques. Elles interfèrent ainsi avec des étapes essentielles à la synthèse et/ou à la transcription de l’ADN et peuvent exercer leur action selon trois mécanismes souvent associés :

  • inhibition compétitive de réactions enzymatiques ;

  • inhibition irréversible d’une enzyme par liaison à haute affinité ;

  • incorporation frauduleuse dans les acides nucléiques ADN et ARN.

Les premiers composés utilisés ont été des analogues structuraux des bases puriques ou pyrimidiques utilisés en cancérologie et regroupés sous le terme d’antimétabolites. Se sont également révélés intéressants les analogues de nucléosides avec une fraction glucidique constituée d’oses variés différents du ribose et du désoxyribose (figure 10).

6.1 Anticancéreux

La cladribine et la pentostatine sont respectivement des analogues de la désoxyadénosine et de la désoxyguanosine indiquées dans la leucémie à tricholeucocytes, forme rare de leucémie caractérisée par la présence de lymphocytes B anormaux dans la moelle osseuse.

Par ailleurs, les atomes de fluor et d’hydrogène ayant des volumes comparables (rayons de Van der Walls de 1,35 et 1,20 Å respectivement), le 5-fluorouracile fait aussi aisément fonction de faux messager en se substituant à l’uracile, ce qui altère la synthèse aussi bien de l’ARN que de l’ADN. Ses indications sont vastes : adénocarcinomes digestifs, cancers colorectaux, mammaires, ovariens, carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.

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6.2 Antiviraux

Les premiers composés actifs à activité antivirale sont nés de l’étude des médicaments anticancéreux antimétabolites. Limitée initialement à la kératite herpétique, avec l’application locale d’antiviraux...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) -   Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure.  -  Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).

  • (2) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) -   Molecular modeling of local anesthetic drug binding by voltage-gated sodium channels.  -  Molecular Pharmacology, 68(6), p. 1611-1622 (2005).

  • (3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) -   Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel.  -  Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).

  • (4) - GRAHAM (L.P.) -   An introduction to medicinal chemistry.  -  7e édition, Oxford University Press (2023).

  • (5) - NEAL (M.) -   Pharmacologie médicale.  -  7e édition, De Boeck Supérieur (2021).

  • ...

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