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RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
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12. Conclusion
Les caractéristiques physico-chimiques conduisant telle ou telle substance à être active, inactive ou toxique, ou bien encore à présenter des effets indésirables, sont aujourd’hui bien connues des pharmacochimistes, qui synthétisent de nouvelles molécules médicamenteuses, ou réalisent des pharmacomodulations de structures déjà existantes. Ainsi, à côté des problèmes de stéréochimie, de solubilité dans les milieux aqueux ou lipidiques, d’ionisation, doit également être prise en compte l’aptitude des molécules à établir des liaisons avec les macromolécules des tissus vivants, sans oublier leur faculté à adopter différentes conformations. Ces nombreuses manifestations de la réactivité chimique sont à l’origine d’une meilleure compréhension des phénomènes biochimiques régissant l’activité pharmacologique de toute molécule ; la bonne connaissance des médicaments nécessite celle de leurs principes actifs.
L’analyse de ces différents éléments a permis de fournir aujourd’hui un nombre important de médicaments au clinicien. Ceux traitant le même type de pathologies ont été regroupés en classes thérapeutiques. Dans chacune d’entre elles, des squelettes, des structures et des noyaux communs sont fréquemment retrouvés. Connaître ces motifs structuraux, avec pour objectif l’étude des relations structure-activité, est essentiel pour la conception de nouveaux principes actifs. L’évolution de nos connaissances sur la nature et le fonctionnement des cibles biologiques en relation avec l’utilisation des techniques de drug design conduira à la description de pharmacophores de plus en plus précis, et ainsi au développement de médicaments de plus en plus spécifiques.
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(2) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of local anesthetic drug binding by voltage-gated sodium channels. - Molecular Pharmacology, 68(6), p. 1611-1622 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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