Bibliographie & annexes
Présentation
RÉSUMÉ
De très nombreuses classes de médicaments sont issues de familles chimiques ayant un motif structural commun. En fonction des substitutions effectuées sur ce squelette de base, la molécule synthétisée aura une affinité pour tel ou tel récepteur ou enzyme. L’analyse successive de ces structures privilégiées (sulfamides, dérivés azolés, stéroïdes, systèmes polycycliques, bases puriques et pyrimidiques…) permet d’aborder dans cet article la plupart de l’arsenal thérapeutique à la disposition du corps médical : antalgiques, antibiotiques, anti-hypertenseurs, psychotropes, anticancéreux, traitements hormonaux…
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Very numerous classes of drugs arise from chemical families having a common structural pattern. According to the substitutions made on this basic skeleton, the synthesized molecule will have an affinity for such or such receptor or enzyme. The sequential analysis of these privileged structures (sulfonamides, azole derivatives, steroids, polycyclic systems, purine and pyrimidine bases…) allows to approach on this article most of the armamentarium at the disposal of the medical profession: antalgics, antibiotics, antihypertensive drugs, psychotropic drugs, antineoplastic agents, hormonal treatments….
Auteur(s)
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Pascal COUDERT : Professeur de chimie thérapeutique, Faculté de pharmacie – UMR 990/INSERM – Clermont-Ferrand – France
INTRODUCTION
Certains groupements fonctionnels sont porteurs d’une activité biologique et confèrent cette activité avec une fréquence hautement significative aux molécules sur lesquelles ils peuvent être greffés. Par exemple, les alcools et les phénols présentent respectivement des effets sédatifs et antiseptiques, alors que le motif bis-(2-chloroéthylamine), retrouvé chez plusieurs agents anticancéreux tels que le chlorambucil, est responsable de leurs propriétés alkylantes. De la même manière, des squelettes cycliques, comme l’enchaînement cyclopentanoperhydrophénantrique, constitue le motif commun des stéroïdes à activité hormonale, anti-inflammatoire, diurétique et cardiostimulante.
Ainsi, des éléments structuraux particuliers, regroupés sous le terme de pharmacophore, sont reconnus par une cible, récepteur ou enzyme, et responsables de l’activité biologique. Les substituants fixés sur ces pharmacophores n’interviennent que pour moduler l’activité et/ou pour modifier la pharmacocinétique des principes actifs : augmentation de la durée d’action, diminution de la toxicité, amélioration de la biodisponibilité, augmentation de la stabilité…
Les relations structures-activité qualitatives, établies à l’origine empiriquement à partir de l’analyse des formules des principes actifs, ont été confortées puis se sont développées grâce aux études de modélisation moléculaire, pour devenir indispensables dans le cadre de la conception de nouveaux médicaments (drug design).
L’objectif de cet article est d’apprendre dans un premier temps à reconnaître les principaux motifs structuraux vecteurs d’activité pharmacologique, à partir de principes actifs caractéristiques des principales familles de médicaments actuellement sur le marché. Dans un second temps, les mécanismes d’action fondamentaux de chaque classe thérapeutique sont abordés en lien avec les squelettes des substances actives.
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KEYWORDS
pharmacophores | structure activity relationships | classes of the drugs
VERSIONS
- Version archivée 1 de sept. 2014 par Pascal COUDERT
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Autres structures chimiques privilégiées10. Dérivés à squelette phénylpipéridinique et composés apparentés
L’opium est certainement l’un des agents pharmacologiques les plus anciennement connus. En effet, 4 000 ans avant notre ère, les Sumériens utilisaient déjà les effets psychologiques du jus desséché de certains pavots. La médecine arabe de la fin du 1er millénaire reconnut l’action antidiarrhéique de l’opium, mais il fallut attendre le développement de la chimie analytique au XIXe siècle pour que le jeune apprenti pharmacien allemand F. Sertürner parvienne en 1806 à en isoler une substance cristalline qu’il appela morphine. On recense aujourd’hui plus de 20 alcaloïdes extraits de l’opium dont la codéine. Cependant, la capacité de l’opium à engendrer une tolérance et une dépendance en particulier lors d’administration par voie parentérale incita les chimistes et les pharmacologues à développer des substances dérivées de la morphine possédant des propriétés analgésiques et antidiarrhéiques, mais dépourvues de la capacité d’induire de tels effets indésirables. Ainsi, on a tenté de simplifier la structure de la morphine en ouvrant, un à un, les différents cycles qui la composent. Dès 1954, A. Gero proposait un motif structural qui semblait être le support indispensable pour que se manifeste une activité analgésique centrale, celui de la γ-phényl N-méthylpipéridine retrouvée dans la majorité des dérivés morphiniques actuellement commercialisés (figure 20). Les deux principales particularités communes aux analgésiques morphiniques sont donc les suivantes :
-
présence d’une fonction aminée reliée à un cycle benzénique par une chaîne carbonée comportant un nombre limité de maillons ;
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distance bien déterminée entre l’azote basique et le centre du noyau aromatique. Ces caractéristiques correspondent à celles des ligands naturels tels que la méthionine enképhaline (figure 21).
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La morphine est un antalgique à effet central dont les propriétés sont dues à son action agoniste des récepteurs opiacés en particulier présents au niveau de différentes structures nerveuses. Son champ d’application regroupe les douleurs cancéreuses, les douleurs post-opératoires, les crises hyperalgiques, telles que celles...
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Dérivés à squelette phénylpipéridinique et composés apparentés
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - KINSELLA (G.K.), ROZAS (I.), WATSON (G.W.) - Modelling the interaction of catecholamines with the α1A adrenoceptor towards a ligand-induced receptor structure. - Journal of computer aided molecular design, 19(6), p. 357-367 (2005).
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(3) - LIPKIND (G.M.), FOZZARD (H.A.) - Molecular modeling of interactions of dihydropyridines and phenylalkylamines with the inner pore of the L-type Ca2+ channel. - Molecular Pharmacology, 63(3), p. 499-511 (2003).
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(4) - GRAHAM (L.P.) - An introduction to medicinal chemistry. - 7e édition, Oxford University Press (2023).
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(5) - NEAL (M.) - Pharmacologie médicale. - 7e édition, De Boeck Supérieur (2021).
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