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1 - DONNÉES

2 - MODÈLES NON LINÉAIRES À EFFETS MIXTES

3 - MÉTHODES D'ESTIMATION

4 - CONSTRUCTION ET ÉVALUATION DE MODÈLES

5 - PROTOCOLES

6 - CONCLUSION ET PERSPECTIVES

Article de référence | Réf : PHA1010 v1

Modèles non linéaires à effets mixtes
Pharmacométrie

Auteur(s) : Caroline BAZZOLI, Julie BERTRAND, Emmanuelle comets

Relu et validé le 29 mai 2020

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RÉSUMÉ

La pharmacométrie regroupe les techniques permettant de quantifier l'activité pharmacologique d'un médicament, ainsi que sa variabilité d'un sujet et/ou d'une occasion à l'autre. Ces techniques reposent essentiellement sur l'utilisation de modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM). Le présent article introduit les caractéristiques des données pharmacologiques et comment les MNLEM y apportent une réponse statistique. Les méthodes d'estimation, de test et d'évaluation de ces modèles, de même que leur utilisation pour l'évaluation et l'optimisation des protocoles cliniques, sont décrites et illustrées par une application à la pharmacologie de la warfarine, un anticoagulant de la famille des antivitamines K.

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ABSTRACT

Pharmacometry

Pharmacometry covers the techniques to quantify drug pharmacological activity and variability across subjects and/or occasions. Nonlinear mixed effect models (NLMEM) are the basis of these techniques. The present article describes the characteristics of pharmacological data and how NLMEM are a convenient tool to the statistical analysis of these data. The methods to estimate, test and evaluate these models as well as their use in experimental design evaluation and optimisation are here described and illustrated with an application to the pharmacology of warfarin, an anticoagulant from the antivitamin K family.

Auteur(s)

  • Caroline BAZZOLI : Maître de conférences Laboratoire Jean Kuntzmann, Département Statistique, Université de Grenoble, France

  • Julie BERTRAND : MRC Research Fellow UCL Genetics Institute, University college of London, London, United Kingdom

  • Emmanuelle comets : Chargée de recherches INSERM INSERM IAME, UMR 1137, F-75018 Paris ; Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, F-75018 Paris ; INSERM, CIC 1414, Université Rennes 1, Rennes, France

INTRODUCTION

La pharmacométrie se définit comme la science de la pharmacologie clinique quantitative. La pharmacologie étudie l'interaction entre notre organisme et le médicament, ce terme désignant « toute substance ou composition [...] exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique » (article L. 5111-1 du Code de la santé publique). Cette interaction bidirectionnelle recouvre la pharmacocinétique (PK), ce que notre organisme fait subir au médicament, et la pharmacodynamie (PD), ce que le médicament fait subir à notre organisme.

La PK est principalement étudiée au travers de l'évolution de la concentration en fonction du temps, souvent résumée par des paramètres comme l'aire sous la courbe (AUC), mesurant l'exposition totale, et de la demi-vie, définie comme le temps requis pour diminuer de moitié la quantité de médicament dans le système.

L'activité PD est, quant à elle, plus diverse dans sa nature. Les marqueurs de cette activité dépendent de la réponse considérée, biologique ou clinique, continue ou discrète. L'étude conjointe de la PK et de la PD d'un médicament permet de définir la marge thérapeutique comprise entre les doses ou les concentrations minimale et maximale requises pour observer un niveau de réponse respectivement efficace et toxique.

Les marqueurs PK/PD sont recueillis au cours du développement du médicament chez des volontaires sains en phase I, puis chez des patients en phase II, avec respectivement un accent sur la toxicité puis l'efficacité. Dès la phase II, et jusqu'en routine clinique, la variabilité présente entre les sujets (dite inter-sujet ou interindividuelle) est quantifiée et explorée afin de pouvoir en définir les sources et évaluer la nécessité d'une personnalisation du traitement à travers la dose et/ou la posologie.

La pharmacométrie regroupe les techniques permettant de caractériser l'activité PK et PD, et dans quelle mesure cette activité varie d'un sujet et/ou d'une occasion à l'autre, ainsi que de prédire et de simuler ces activités afin de fournir des critères rationnels à la prise de décision. Cette discipline a pris son essor lors des dernières décades, avec le développement de méthodes dites « de population », reposant sur l'utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes. Ces méthodes contrastent avec les analyses en deux étapes utilisées auparavant : les marqueurs de l'activité PK et PD étaient estimés individuellement, puis leur valeur moyenne et leur variabilité calculées. L'estimation individuelle nécessite un nombre élevé de prélèvements par sujet, et n'est utilisable que dans les études précoces lors du développement clinique. Dans les études ultérieures, où le nombre de patients est plus grand, mais le nombre de prélèvements par patient réduit, ou dans les populations fragiles (patients immunodéprimés, personnes âgés, patients avec des pathologies concomitantes, enfants...), où le nombre de prélèvements doit rester minimal, les approches de population permettent d'analyser toutes les observations simultanément et s'aident des sujets avec plus de prélèvements pour inférer les sujets moins informatifs, en s'appuyant sur des hypothèses statistiques et mécanistiques.

Cet article présente les données rencontrées en pharmacologie clinique, les modèles dynamiques et statistiques qui sous-tendent l'approche de population, puis les méthodes d'estimation des paramètres des modèles, et de construction et de validation de modèles. Pour finir, les méthodes d'évaluation et d'optimisation des protocoles qui s'appuient sur ces modèles sont présentées, et l'ensemble de ces outils ainsi que leur extension sont discutés. Tout au long de cet article, nous illustrons nos propos par une application à la PK/PD de la warfarine.

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KEYWORDS

non-linear mixed effect models   |   data analysis   |   clinical trials   |   pharmococinetics   |   pharmacodynamics   |   modelling   |   biostatistics

DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-pha1010


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2. Modèles non linéaires à effets mixtes

2.1 Modèles PK/PD

Ces modèles visent à décrire l'évolution de systèmes dynamiques, et ont le temps pour variable de régression. Ce sont les outils principaux de la pharmacométrie .

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2.1.1 Modèles pharmacocinétiques

L'évolution des concentrations en fonction du temps peut être modélisée mécanistiquement en décomposant l'organisme en un système de compartiments à l'intérieur desquels la concentration est supposée homogène (hypothèse du well-stirred system). Chaque compartiment est caractérisé par un volume, dit volume de distribution, et la concentration s'exprime comme la quantité de la molécule présente dans le compartiment divisée par ce volume. La quantité présente à un instant t est la résultante de processus d'entrée et de sortie dans le compartiment. Dans l'ensemble de l'organisme, ces processus sont regroupés en quatre grandes étapes : Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion (d'où l'acronyme ADME).

  • Absorption

    Le médicament peut être administré de différentes façons (voie intraveineuse, perfusion, prise orale, injections sous-cutanée ou intramusculaire), il passe ensuite dans la circulation systémique. De nombreux mécanismes rentrent en jeu comme des transports actifs ou passifs, et lorsque la voie d'administration n'est pas directement le sang, la totalité de la dose ne parvient pas toujours jusqu'au compartiment observé du fait des nombreuses barrières protégeant notre organisme des éléments extérieurs. Le plus important est l'effet de premier passage hépatique pour les administrations orales, par lequel le foie re-excrète une partie plus ou moins importante du médicament absorbé avant qu'il n'atteigne la circulation systémique.

    Un paramètre important d'un médicament est donc sa biodisponibilité,...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - O'REILLY (R.), AGGELER (P.) -   Studies on the coumarin anticoagulant drugs. Initiation of warfarin therapy without a loading dose.  -  Circulation, 38, p. 169-177 (1968).

  • (2) - HOLFORD (N.H.) -   Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. Understanding the dose-effect relationship.  -  Clin. Pharmacokinet., 11, p. 483-504 (1963).

  • (3) - ETTE (E.), WILLIAMS (P.) -   Pharmacometrics : the science of quantitative pharmacology.  -  Wiley-Interscience, New-York, USA (2007).

  • (4) - STRYER (L.) -   Biochemistry.  -  3rd edition, NY, FREEMAN (W.H.) and Company, New York, USA (1988).

  • (5) - KUTTA (W.) -   Beitrag zur naeherungsweisen integration totaler differentialgleichungen.  -  Zeit. ang. Math. Physik, 46, p. 435-453 (1901).

  • (6) - SAVIC (R.M.), JONKER (D.M.), KERBUSCH (T.), KARLSSON (M.O.) -   Implementation...

1 Outils logiciels

R Development Core Team 2008 R : A language and environment for statistical computing, [logiciel].

Lixoft SAS 2013 Monolix, [logiciel]. Incuballiance, 86 rue de Paris, 91400 Orsay, France.

Icon Development Solutions 2009 NONMEM, [logiciel]. Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, USA.

Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria.

PFIM group 2001 PFIM, [Fonction programmée en langage R]. Université Paris Diderot, 16 rue Henri Huchard 75018 Paris.

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2 Sites Internet

DDMoRe Consortium européen sur la modélisation de la maladie et du médicament http://www.ddmore.eu/

EMA Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

FDA Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux http://www.fda.gov

Icon Development Solutions Logiciel NONMEM https://www.iconplc.com/innovation/nonmem/

Lixoft Logiciel Monolix ...

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