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Article

1 - PRINCIPE DE LA CHIMIE COMBINATOIRE

2 - SYNTHÈSE EN MÉLANGE VERSUS SYNTHÈSE EN PARALLÈLE

3 - SYNTHÈSE SUR SUPPORT SOLIDE VERSUS SYNTHÈSE EN PHASE HOMOGÈNE

4 - CHIMIE

5 - ANALYTIQUE

6 - DIVERSITÉ

7 - PROCESSUS DE DÉCOUVERTE D'UN NOUVEAU MÉDICAMENT

8 - BILAN BIOLOGIQUE DES TECHNIQUES COMBINATOIRES

9 - AUTRES DOMAINES D'APPLICATION

  • 9.1 - Biologie combinatoire
  • 9.2 - Applications aux matériaux

10 - CONCLUSION

| Réf : P3270 v1

Analytique
Chimie combinatoire

Auteur(s) : Romuald BAUDELLE

Date de publication : 10 juin 2000

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Auteur(s)

  • Romuald BAUDELLE : Docteur Ingénieur en Chimie-Recherche et développement à la société CEREP

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INTRODUCTION

La découverte de nouveaux médicaments repose aujourd'hui sur la mise en évidence, généralement à l'échelle moléculaire, de l'interaction d'une molécule organique avec une cible pharmacologique. Cette cible est souvent une protéine, plus rarement un sucre ou un acide nucléique qui est impliqué dans le déclenchement de l'état pathologique.

Les progrès de la biologie moléculaire et de la génétique ont permis l'identification de nombreuses cibles candidates, ainsi que leur production dans des quantités suffisantes pour leur étude structurale (RMN, rayons X). Cependant, même avec ces informations, la modélisation moléculaire et la conception ab initio de molécules organiques capables d'interagir efficacement n'ont jamais pu aboutir. L'échec de ces techniques rationnelles ont conduit les chercheurs de nouveaux médicaments (mais aussi de pesticides, d'herbicides...) à aborder le problème de manière empirique.

De plus, l'évolution sans cesse croissante des capacités de criblage des sociétés pharmaceutiques et l'augmentation du nombre de cibles potentielles ont conduit à dépasser les capacités de synthèse des chimistes traditionnels. Les collections historiques des laboratoires, qui d'ailleurs souffrent de lacunes en diversité et de problèmes de réapprovisionnement, ont été épuisées par les recrutements massifs des campagnes de criblage pharmacologique. Les produits naturels peuvent encore fournir de nombreuses structures originales mais des problèmes d'origine (en grande partie la zone intertropicale), de détermination structurale et de complexité de synthèse ralentissent leur valorisation. Seule une rationalisation des méthodes de synthèse pouvait répondre à la demande croissante de nouvelles molécules.

Ainsi, au cours des cinq dernières années, la chimie combinatoire s'est imposée comme une source fondamentale de molécules originales pour la découverte de nouveaux médicaments. De ce fait, elle a été rapidement adoptée par les sociétés pharmaceutiques avec la volonté de mettre au point des procédés systématiques dans le but de réduire le temps qui sépare la caractérisation d'une nouvelle cible et la mise sur le marché d'une molécule active.

L'objet de cet article est de faire un point sur l'état actuel de cette nouvelle « philosophie chimique » et de démontrer l'enjeu qu'elle constitue. Après une présentation générale de la chimie combinatoire et des différentes techniques mises au point dans ce domaine, nous ferons un bilan des réactions chimiques actuellement exploitables. L'évolution des méthodes analytiques sera présentée, ainsi que l'apparition du concept de diversité et son évaluation par la modélisation moléculaire. Puis nous verrons comment la chimie combinatoire est intégrée au processus de découverte de nouveaux médicaments et les sociétés chez lesquelles elle a donné des résultats prometteurs. Pour conclure, quelques applications ne concernant pas le domaine pharmaceutique seront présentées.

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DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-p3270


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5. Analytique

Ainsi que les technologies robotiques, le domaine de l'analytique a connu de profonds changements grâce à la chimie combinatoire. Alors qu'en chimie classique, l'analyse d'un composé a lieu quand il est purifié, l'analyse en chimie combinatoire doit démontrer avant la purification que le produit est présent dans le milieu réactionnel. Le débit d'analyse doit être élevé puisqu'il s'agit de caractériser plusieurs centaines de produits par jour.

La technique la plus appropriée qui a retenu l'attention des sociétés est la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/MS). Grâce à de petites colonnes haute pression (d'une longueur de 5 cm contre les classiques de 15 à 20 cm), la chromatographie en phase liquide permet en 5 minutes environ l'analyse en pureté d'un milieu réactionnel. La chromatographie supercritique, qui utilise de nouvelles phases mobiles (méthanol et CO2 liquide), permet quant à elle de réduire le temps d'analyse à environ une minute. Le spectromètre de masse, utilisé comme détecteur en ligne, donne ensuite l'information d'identité du produit. Certains appareils de ce type sont commercialisés spécialement pour des activités de chimie combinatoire, avec des logiciels de retraitement adaptés au débit d'analyses. La spectrométrie de masse est aussi utilisée en flux continu, ie sans séparation préalable par chromatographie. Cette technique peut permettre l'analyse quantitative de près d'un millier d'échantillons par jour, contre environ 200 pour les systèmes couplés.

Pour évaluer la pureté des composés, la détection la plus utilisée reste l'U.V. L'interprétation du contrôle qualité est très dépendante des propriétés d'absorption des molécules synthétisées. De nouveaux systèmes plus généraux sont apparus, dont le ELSD (evaporative light-scattering detection) qui mesure, après évaporation du solvant, la déviation de lumière due au produit nébulisé. Bien que l'analyse de composés volatils soit impossible avec cette technique, ce détecteur est supposé produire des chromatogrammes dont les intégrations de pics sont proportionnelles à la quantité de produit.

Il existe des appareils automatiques HPLC couplés à la RMN (résonance magnétique nucléaire), qui permettent d'obtenir en trois minutes environ le spectre d'un produit prélevé directement dans une plaque 96-puits. Même si l'analyse...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - BUNIN (B.A.) -   The Combinatorial Index  -  (Index de la chimie combinatoire). 322 p. - 1998 - Academic Press, 525 B Street, Suite 1900, San Diego, California 92101-4495, USA.

  • (2) - PETSKO (G.A.), VERDINE (G.L.), BROACH (J.R.), THORNER (J.), HOGAN (J.C.), MATTEUCCI (M.D.), WAGNER (R.W.), BLUNDELL (T.L.) -   Intelligent Drug Design  -  (Chimie médicinale intelligente). Nature Supplément au volume 384, 7 novembre 1996, p. 1 à 26.

  • (3) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry  -  (Chimie Combinatoire). Chemical & Engineering News, 24 février 1997, p. 43 à 62.

  • (4) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry  -  (Chimie Combinatoire). Chemical & Engineering News, 6 avril 1998, p. 47 à 67.

  • (5) - PATEL (D.V.), GORDON (E.M.) -   Applications of Small-Molecule Combinatorial Chemistry to Drug Discovery  -  (Application de la synthèse combinatoire de petites molécules à la recherche de médicaments). Drug Discovery Today 1, no 4, avril 1996, p. 134 à 144.

  • ...

BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry : researchers continue to refine techniques for identifying potential drugs in « libraries » of small organic molecules  -  . Chemical & Engineering News 24, 1997, p. 43 à 62.

  • (2) - SERVICE (R.F.) -   Combinatorial Chemistry Hits the Drug Market  -  . Science 272, 1996, p. 1266 à 1268.

  • (3) - LYTTLE (M.H.) -   Combinatorial Chemistry : A Conservative Perspective  -  . Drug Development Research 35, 1995, p. 230 à 236.

  • (4) - TERRETT (N.K.), GARDNER (M.), GORDON (D.W.), KOBYLECKI (R.J.), STEELE (J.) -   Combinatorial Synthesis – The Design of Compound Libraries and their Application to Drug Discovery  -  . Tetrahedron 51, 1995, p. 8135 à 8173.

  • (5) - BAUDELLE (R.), BOUREL (L.), POULAIN (R.), VENDEVILLE (S.) -   Premier symposium français sur la chimie combinatoire  -  . L’actualité chimique 1, 1997, p. 13 à 19.

  • ...

1 Fournisseurs de matériel

HAUT DE PAGE

1.1 Automates

Argonaut Technologies.

Advanced ChemTech Inc.

Bodhan Europe.

Robbins Scientific.

Robocon Lagor – und Industrieroboter GesmbH.

Tecan France SA.

Zinsser Analytic GmbH.

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1.2 Intégrateurs de robots

Gira.

Scitec Laboratory Automation SA.

Zymark.

HAUT DE PAGE

1.3 Analytique

Gilson Medical Electronics (France).

Hewlett Packard France.

Micromass UK Ltd.

Perkin-Elmer Corporation.

ThermoQuest.

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1.4 Analyse de la diversité

Chemical Design.

Molecular Simulations Sarl.

Oxford Molecular Ltd.

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