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Article

1 - PRINCIPE DE LA CHIMIE COMBINATOIRE

2 - SYNTHÈSE EN MÉLANGE VERSUS SYNTHÈSE EN PARALLÈLE

3 - SYNTHÈSE SUR SUPPORT SOLIDE VERSUS SYNTHÈSE EN PHASE HOMOGÈNE

4 - CHIMIE

5 - ANALYTIQUE

6 - DIVERSITÉ

7 - PROCESSUS DE DÉCOUVERTE D'UN NOUVEAU MÉDICAMENT

8 - BILAN BIOLOGIQUE DES TECHNIQUES COMBINATOIRES

9 - AUTRES DOMAINES D'APPLICATION

  • 9.1 - Biologie combinatoire
  • 9.2 - Applications aux matériaux

10 - CONCLUSION

| Réf : P3270 v1

Synthèse en mélange versus synthèse en parallèle
Chimie combinatoire

Auteur(s) : Romuald BAUDELLE

Date de publication : 10 juin 2000

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Auteur(s)

  • Romuald BAUDELLE : Docteur Ingénieur en Chimie-Recherche et développement à la société CEREP

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INTRODUCTION

La découverte de nouveaux médicaments repose aujourd'hui sur la mise en évidence, généralement à l'échelle moléculaire, de l'interaction d'une molécule organique avec une cible pharmacologique. Cette cible est souvent une protéine, plus rarement un sucre ou un acide nucléique qui est impliqué dans le déclenchement de l'état pathologique.

Les progrès de la biologie moléculaire et de la génétique ont permis l'identification de nombreuses cibles candidates, ainsi que leur production dans des quantités suffisantes pour leur étude structurale (RMN, rayons X). Cependant, même avec ces informations, la modélisation moléculaire et la conception ab initio de molécules organiques capables d'interagir efficacement n'ont jamais pu aboutir. L'échec de ces techniques rationnelles ont conduit les chercheurs de nouveaux médicaments (mais aussi de pesticides, d'herbicides...) à aborder le problème de manière empirique.

De plus, l'évolution sans cesse croissante des capacités de criblage des sociétés pharmaceutiques et l'augmentation du nombre de cibles potentielles ont conduit à dépasser les capacités de synthèse des chimistes traditionnels. Les collections historiques des laboratoires, qui d'ailleurs souffrent de lacunes en diversité et de problèmes de réapprovisionnement, ont été épuisées par les recrutements massifs des campagnes de criblage pharmacologique. Les produits naturels peuvent encore fournir de nombreuses structures originales mais des problèmes d'origine (en grande partie la zone intertropicale), de détermination structurale et de complexité de synthèse ralentissent leur valorisation. Seule une rationalisation des méthodes de synthèse pouvait répondre à la demande croissante de nouvelles molécules.

Ainsi, au cours des cinq dernières années, la chimie combinatoire s'est imposée comme une source fondamentale de molécules originales pour la découverte de nouveaux médicaments. De ce fait, elle a été rapidement adoptée par les sociétés pharmaceutiques avec la volonté de mettre au point des procédés systématiques dans le but de réduire le temps qui sépare la caractérisation d'une nouvelle cible et la mise sur le marché d'une molécule active.

L'objet de cet article est de faire un point sur l'état actuel de cette nouvelle « philosophie chimique » et de démontrer l'enjeu qu'elle constitue. Après une présentation générale de la chimie combinatoire et des différentes techniques mises au point dans ce domaine, nous ferons un bilan des réactions chimiques actuellement exploitables. L'évolution des méthodes analytiques sera présentée, ainsi que l'apparition du concept de diversité et son évaluation par la modélisation moléculaire. Puis nous verrons comment la chimie combinatoire est intégrée au processus de découverte de nouveaux médicaments et les sociétés chez lesquelles elle a donné des résultats prometteurs. Pour conclure, quelques applications ne concernant pas le domaine pharmaceutique seront présentées.

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DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-p3270


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2. Synthèse en mélange versus synthèse en parallèle

Historiquement, les premières expériences en chimie combinatoire étaient menées en mélange pour la synthèse rapide de millions de composés. Cette technique, bien adaptée à la synthèse de peptides et d'oligonucléotides, implique en général plusieurs resynthèses de la chimiothèque pour identifier une molécule active au sein du mélange. La synthèse en parallèle de composés uniques évite cette étape fastidieuse et permet d'utiliser des réactions chimiques plus complexes.

2.1 Synthèse en mélange

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2.1.1 Principe

Il s'agit de mettre en réaction dans un même réacteur deux familles de monomères, chaque monomère étant présent dans des quantités stœchiométriques. La probabilité de rencontre de chaque couple de monomères étant en principe la même, on espère synthétiser un mélange homogène de toutes les combinaisons possibles de dimères.

L'obstacle majeur de cette technique réside dans le fait qu'il est très difficile de s'assurer que toutes les combinaisons sont bien présentes dans le mélange, en particulier lorsque l'on utilise des familles de monomères à réactivité hétérogène (par exemple les amines, avec la grande différence de réactivité entre une amine primaire aliphatique et une aniline). Il y a tout de même une méthode qui permet de pallier ce problème, en particulier dans le cadre de la synthèse sur support insoluble (voir paragraphe 3.1.2).

Le mélange obtenu est soumis au criblage tel quel et ce n'est que s'il s'avère actif que l'on cherche à identifier au sein du mélange la molécule responsable de l'activité. Le processus d'identification est...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - BUNIN (B.A.) -   The Combinatorial Index  -  (Index de la chimie combinatoire). 322 p. - 1998 - Academic Press, 525 B Street, Suite 1900, San Diego, California 92101-4495, USA.

  • (2) - PETSKO (G.A.), VERDINE (G.L.), BROACH (J.R.), THORNER (J.), HOGAN (J.C.), MATTEUCCI (M.D.), WAGNER (R.W.), BLUNDELL (T.L.) -   Intelligent Drug Design  -  (Chimie médicinale intelligente). Nature Supplément au volume 384, 7 novembre 1996, p. 1 à 26.

  • (3) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry  -  (Chimie Combinatoire). Chemical & Engineering News, 24 février 1997, p. 43 à 62.

  • (4) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry  -  (Chimie Combinatoire). Chemical & Engineering News, 6 avril 1998, p. 47 à 67.

  • (5) - PATEL (D.V.), GORDON (E.M.) -   Applications of Small-Molecule Combinatorial Chemistry to Drug Discovery  -  (Application de la synthèse combinatoire de petites molécules à la recherche de médicaments). Drug Discovery Today 1, no 4, avril 1996, p. 134 à 144.

  • ...

BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry : researchers continue to refine techniques for identifying potential drugs in « libraries » of small organic molecules  -  . Chemical & Engineering News 24, 1997, p. 43 à 62.

  • (2) - SERVICE (R.F.) -   Combinatorial Chemistry Hits the Drug Market  -  . Science 272, 1996, p. 1266 à 1268.

  • (3) - LYTTLE (M.H.) -   Combinatorial Chemistry : A Conservative Perspective  -  . Drug Development Research 35, 1995, p. 230 à 236.

  • (4) - TERRETT (N.K.), GARDNER (M.), GORDON (D.W.), KOBYLECKI (R.J.), STEELE (J.) -   Combinatorial Synthesis – The Design of Compound Libraries and their Application to Drug Discovery  -  . Tetrahedron 51, 1995, p. 8135 à 8173.

  • (5) - BAUDELLE (R.), BOUREL (L.), POULAIN (R.), VENDEVILLE (S.) -   Premier symposium français sur la chimie combinatoire  -  . L’actualité chimique 1, 1997, p. 13 à 19.

  • ...

1 Fournisseurs de matériel

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1.1 Automates

Argonaut Technologies.

Advanced ChemTech Inc.

Bodhan Europe.

Robbins Scientific.

Robocon Lagor – und Industrieroboter GesmbH.

Tecan France SA.

Zinsser Analytic GmbH.

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1.2 Intégrateurs de robots

Gira.

Scitec Laboratory Automation SA.

Zymark.

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1.3 Analytique

Gilson Medical Electronics (France).

Hewlett Packard France.

Micromass UK Ltd.

Perkin-Elmer Corporation.

ThermoQuest.

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1.4 Analyse de la diversité

Chemical Design.

Molecular Simulations Sarl.

Oxford Molecular Ltd.

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