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Article

1 - PRINCIPE DE LA CHIMIE COMBINATOIRE

2 - SYNTHÈSE EN MÉLANGE VERSUS SYNTHÈSE EN PARALLÈLE

3 - SYNTHÈSE SUR SUPPORT SOLIDE VERSUS SYNTHÈSE EN PHASE HOMOGÈNE

4 - CHIMIE

5 - ANALYTIQUE

6 - DIVERSITÉ

7 - PROCESSUS DE DÉCOUVERTE D'UN NOUVEAU MÉDICAMENT

8 - BILAN BIOLOGIQUE DES TECHNIQUES COMBINATOIRES

9 - AUTRES DOMAINES D'APPLICATION

  • 9.1 - Biologie combinatoire
  • 9.2 - Applications aux matériaux

10 - CONCLUSION

| Réf : P3270 v1

Synthèse sur support solide versus synthèse en phase homogène
Chimie combinatoire

Auteur(s) : Romuald BAUDELLE

Date de publication : 10 juin 2000

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Auteur(s)

  • Romuald BAUDELLE : Docteur Ingénieur en Chimie-Recherche et développement à la société CEREP

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INTRODUCTION

La découverte de nouveaux médicaments repose aujourd'hui sur la mise en évidence, généralement à l'échelle moléculaire, de l'interaction d'une molécule organique avec une cible pharmacologique. Cette cible est souvent une protéine, plus rarement un sucre ou un acide nucléique qui est impliqué dans le déclenchement de l'état pathologique.

Les progrès de la biologie moléculaire et de la génétique ont permis l'identification de nombreuses cibles candidates, ainsi que leur production dans des quantités suffisantes pour leur étude structurale (RMN, rayons X). Cependant, même avec ces informations, la modélisation moléculaire et la conception ab initio de molécules organiques capables d'interagir efficacement n'ont jamais pu aboutir. L'échec de ces techniques rationnelles ont conduit les chercheurs de nouveaux médicaments (mais aussi de pesticides, d'herbicides...) à aborder le problème de manière empirique.

De plus, l'évolution sans cesse croissante des capacités de criblage des sociétés pharmaceutiques et l'augmentation du nombre de cibles potentielles ont conduit à dépasser les capacités de synthèse des chimistes traditionnels. Les collections historiques des laboratoires, qui d'ailleurs souffrent de lacunes en diversité et de problèmes de réapprovisionnement, ont été épuisées par les recrutements massifs des campagnes de criblage pharmacologique. Les produits naturels peuvent encore fournir de nombreuses structures originales mais des problèmes d'origine (en grande partie la zone intertropicale), de détermination structurale et de complexité de synthèse ralentissent leur valorisation. Seule une rationalisation des méthodes de synthèse pouvait répondre à la demande croissante de nouvelles molécules.

Ainsi, au cours des cinq dernières années, la chimie combinatoire s'est imposée comme une source fondamentale de molécules originales pour la découverte de nouveaux médicaments. De ce fait, elle a été rapidement adoptée par les sociétés pharmaceutiques avec la volonté de mettre au point des procédés systématiques dans le but de réduire le temps qui sépare la caractérisation d'une nouvelle cible et la mise sur le marché d'une molécule active.

L'objet de cet article est de faire un point sur l'état actuel de cette nouvelle « philosophie chimique » et de démontrer l'enjeu qu'elle constitue. Après une présentation générale de la chimie combinatoire et des différentes techniques mises au point dans ce domaine, nous ferons un bilan des réactions chimiques actuellement exploitables. L'évolution des méthodes analytiques sera présentée, ainsi que l'apparition du concept de diversité et son évaluation par la modélisation moléculaire. Puis nous verrons comment la chimie combinatoire est intégrée au processus de découverte de nouveaux médicaments et les sociétés chez lesquelles elle a donné des résultats prometteurs. Pour conclure, quelques applications ne concernant pas le domaine pharmaceutique seront présentées.

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DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-p3270


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3. Synthèse sur support solide versus synthèse en phase homogène

3.1 Synthèse sur support solide

Par son application historique à la synthèse de peptides, la chimie combinatoire est très liée à la synthèse sur support solide. Celle-ci permet de produire des molécules très pures avec des protocoles de synthèse multi-étapes complexes.

HAUT DE PAGE

3.1.1 Principe

Un des monomères est fixé de manière covalente (éventuellement par l'intermédiaire d'un bras de liaison) sur les sites réactifs d'un matériau insoluble, le support solide (figure 6). Il peut s'agir d'un support en verre ou en polymère, mais plus couramment c'est un ensemble de billes insolubles de quelques dizaines de micromètres de diamètre constituées d'un polymère non réactif, appelé résine. Ce polymère est fonctionnalisé par des groupements réactifs permettant l'ancrage de différentes molécules. On définit alors la « charge » de la résine qui quantifie le nombre de moles de produit que l'on peut fixer par gramme de polymère (en général de l'ordre de quelques centaines de micromoles par gramme). Les réactifs et les autres monomères sont ajoutés en solution, et la réaction a lieu sur le polymère, sous réserve de trouver un solvant approprié qui pénètre dans les billes de résine pour que les sites réactifs soient accessibles (on dit que le solvant « gonfle » la résine). Le produit de la réaction est donc lié aux billes, et il est ensuite détaché de la résine par une étape de clivage. Une filtration permet alors de récupérer le produit libéré de son support.

L'énorme avantage de la synthèse sur support solide est qu'elle permet, quand le coût des matières premières le permet, d'utiliser des excès de réactifs à chaque étape pour mener les réactions à leur terme (figure 7) : les restes de réactifs (monomères et catalyseurs) seront éliminés par des étapes de lavage et de filtration. Ainsi, de nombreuses réactions multi-étapes sont disponibles, sans avoir à se soucier de la compatibilité des solvants ou des produits secondaires engendrés lors des étapes...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - BUNIN (B.A.) -   The Combinatorial Index  -  (Index de la chimie combinatoire). 322 p. - 1998 - Academic Press, 525 B Street, Suite 1900, San Diego, California 92101-4495, USA.

  • (2) - PETSKO (G.A.), VERDINE (G.L.), BROACH (J.R.), THORNER (J.), HOGAN (J.C.), MATTEUCCI (M.D.), WAGNER (R.W.), BLUNDELL (T.L.) -   Intelligent Drug Design  -  (Chimie médicinale intelligente). Nature Supplément au volume 384, 7 novembre 1996, p. 1 à 26.

  • (3) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry  -  (Chimie Combinatoire). Chemical & Engineering News, 24 février 1997, p. 43 à 62.

  • (4) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry  -  (Chimie Combinatoire). Chemical & Engineering News, 6 avril 1998, p. 47 à 67.

  • (5) - PATEL (D.V.), GORDON (E.M.) -   Applications of Small-Molecule Combinatorial Chemistry to Drug Discovery  -  (Application de la synthèse combinatoire de petites molécules à la recherche de médicaments). Drug Discovery Today 1, no 4, avril 1996, p. 134 à 144.

  • ...

BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - BORMAN (S.) -   Combinatorial Chemistry : researchers continue to refine techniques for identifying potential drugs in « libraries » of small organic molecules  -  . Chemical & Engineering News 24, 1997, p. 43 à 62.

  • (2) - SERVICE (R.F.) -   Combinatorial Chemistry Hits the Drug Market  -  . Science 272, 1996, p. 1266 à 1268.

  • (3) - LYTTLE (M.H.) -   Combinatorial Chemistry : A Conservative Perspective  -  . Drug Development Research 35, 1995, p. 230 à 236.

  • (4) - TERRETT (N.K.), GARDNER (M.), GORDON (D.W.), KOBYLECKI (R.J.), STEELE (J.) -   Combinatorial Synthesis – The Design of Compound Libraries and their Application to Drug Discovery  -  . Tetrahedron 51, 1995, p. 8135 à 8173.

  • (5) - BAUDELLE (R.), BOUREL (L.), POULAIN (R.), VENDEVILLE (S.) -   Premier symposium français sur la chimie combinatoire  -  . L’actualité chimique 1, 1997, p. 13 à 19.

  • ...

1 Fournisseurs de matériel

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1.1 Automates

Argonaut Technologies.

Advanced ChemTech Inc.

Bodhan Europe.

Robbins Scientific.

Robocon Lagor – und Industrieroboter GesmbH.

Tecan France SA.

Zinsser Analytic GmbH.

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1.2 Intégrateurs de robots

Gira.

Scitec Laboratory Automation SA.

Zymark.

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1.3 Analytique

Gilson Medical Electronics (France).

Hewlett Packard France.

Micromass UK Ltd.

Perkin-Elmer Corporation.

ThermoQuest.

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1.4 Analyse de la diversité

Chemical Design.

Molecular Simulations Sarl.

Oxford Molecular Ltd.

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