Réactions des organométalliques nucléophiles
Réactifs nucléophiles organométalliques en synthèse organique - Théorie et applications

1 - Réactifs organométalliques nucléophiles

• 1.1 - Définitions et terminologie
  Figure 1 - Liaison carbone métal Figure 2 - Réaction d’addition Figure 3 - Réaction de substitution Figure 4 - Réaction de condensation Figure 5 - Réaction acido-basique Tableau 1
• 1.2 - Préparation des réactifs saturés
  Figure 6 - Préparation du butyllithium à partir de lithium métallique Figure 7 - Préparation de méthylithium par réaction acido-basique Figure 8 - Préparation d’allyllithium par échange étain/lithium Figure 9 - Préparation de bromure d’éthylmagnésium par insertion de magnésium dans une liaison carbone-brome Figure 10 - Équilibre de Schlenck Figure 11 - Réaction de Wurtz Figure 12 - Transmétallation pour la préparation du diméthylcuprate de lithium Figure 13 - Préparation de dérivés cadmiques et zinciques
• 1.3 - Préparation des réactifs insaturés
  Figure 14 - Déprotonation d’alcènes par BuLi Figure 15 - Formation d’un lithien propargylique par déprotonation d’un allène correspondant Figure 16 - Formation d’un acétylénure de lithium par déprotonation d’une bromooléfine Figure 17 - Action du lithium métallique sur une chlorooléfine Figure 18 - Échange halogène-métal entre une bromooléfine et BuLi Figure 19 - Formation d’acétylénure de lithium par déprotonation et échange halogène-métal Figure 20 - Réaction de Shapiro pour la formation de 2-propényl lithium Figure 21 - Formation de phényllithium par action du lithium métal sur le bromobenzène Figure 22 - Réaction d’ortho-lithiation en série aromatique Figure 23 - Addition oxydante du magnésium dans une liaison vinyl-brome Figure 24 - Formation d’un dérivé aluminovinylique par hydroalumination d’un alcyne vrai Figure 25 - Régiosélectivité de la réaction d’hydroalumination selon la substitution des alcynes Figure 26 - Réaction de trans-hydroalumination avec LiAlH4 Figure 27 - Réaction de cis-carboalumination d’alcyne par un alkylalane Figure 28 - Accès à un dérivé arylzincique via formation de l’aryllithium correspondant Figure 29 - Formation d’un bromure de diallylcupratemagnésium
• 1.4 - Caractérisation et titrage
  Figure 30 - Titrage des organolithiens en présence de 2,2-bipyridine et de menthol Figure 31 - Titrage des organolithiens en présence de N-benzylamide Figure 32 - Ligands utilisés pour titrer les organomagnésiens par formation de complexes de transfert de charge
• 1.5 - Physico-chimie, stabilité, conservation, manipulation
  Figure 33 - Structure des agrégats de BuLi

2 - Réactions des organométalliques nucléophiles

• 2.1 - Réaction avec des aldéhydes
  Figure 36 - Classe des alcools obtenus par addition d’un réactif organométallique à un aldéhyde
• 2.2 - Réactions avec des cétones
  Figure 37 - Angles d’attaque de Bürgi-Dunitz et Flippin-Lodge Figure 38 - Stéréosélectivité de l’attaque dans le cas de cétones cycliques Figure 39 - Stéréosélectivité de l’attaque dans le cas des cétones substituées en α Figure 40 - Modèle de Felkin-Anh Figure 41 - Confirmation du modèle de Felkin-Anh par la théorie des orbitales frontières Figure 42 - Stéréosélectivité de l’attaque dans le cas des cétones avec un groupement électroattracteur en α Figure 43 - Stéréosélectivité de l’attaque dans le cas de l’effet chélate Figure 44 - Régiosélectivité de l’attaque sur les cétones α,β-insaturées Figure 45 - Exemples de réactions impliquant des réactifs organocupriques Figure 46 - Addition-élimination dans le cas de l’attaque d’un réactif organocuprique sur une cétone α,β-insaturée chlorée Figure 47 - Réaction tandem avec addition 1,4 suivie d’une alkylation de l’énolate intermédiaire
• 2.3 - Réactions avec des esters, lactones et chlorures d’acyles
  Figure 48 - Réactions d’addition-élimination Figure 49 - Formation d’alcools tertiaires par action d’un réactif nucléophile organométallique sur un ester Figure 50 - Cas des lactones et réaction d’ouverture Figure 51 - Réaction de réactifs organocupriques avec des chlorures d’acyles Figure 52 - Réaction de réactifs organocadmiques avec des chlorures d’acyles
• 2.4 - Autres réactions – cas particuliers
  Figure 53 - Addition-élimination lors de l’addition de réactifs organocupriques à des bromooléfines Figure 54 - Réaction d’un réactif organocuprique avec l’iodobenzène Figure 55 - Substitution de groupements nucléofuges par un réactif organocuprique

3 - Réactions de couplage métallocatalysées

• 3.1 - Schéma général des réactions de couplage métallocatalysées
  Figure 56 - Cycle catalytique simplifié pour les réactions impliquant un complexe du palladium
• 3.2 - Réaction de type Kumada-Corriu
  Figure 57 - Couplage de type Kumada-Corriu entre un réactif magnésien insaturé et un chlorure benzylique catalysé par un complexe du nickel
• 3.3 - Réaction de type Negishi

4 - Applications industrielles

• 4.1 - Réactions des organomagnésiens
  Figure 58 - Divers solvants éthérés compatibles avec les réactifs organométalliques Figure 59 - Diagramme de Stoessel Figure 60 - Formation du bromure de (3-fluoro-6-méthylphenyl)magnésium Figure 61 - Formation du bromure de (4-(1-méthyl-2,5-dioxolanyl)phenyl)magnésium Figure 62 - Synthèse d’un intermédiaire clé de l’Édivoxétine Figure 63 - Comparaison des agents d’activation du magnésium par calorimétrie Figure 64 - Schéma simplifié d’un procédé en semi-continu Figure 65 - Désagrégation d’un organomagnésien par du chlorure de lithium Figure 66 - Synthèse d’un intermédiaire clé d’un antagoniste H3 Tableau 2 Tableau 3
• 4.2 - Réactions des organolithiens
  Figure 67 - Combustion du lithium dans le diazote Figure 68 - Réaction du n-hexyllithium sur le 3-bromo-5-chlorophénol Tableau 4
• 4.3 - Réactions d’autres organométalliques
  Figure 69 - Réaction de Reformatsky sur la 5-méthoxyindanone Figure 70 - Évolution de la température lors de l’addition du bromoester
• 4.4 - Développement d’un couplage de Negishi
  Figure 71 - Synthèse d’un inhibiteur de phosphodiestérase (PDE4D) par un couplage de Negishi Figure 72 - Réaction de protonation de l’organolithien par le THF Figure 73 - Formation de l’organozincique Tableau 5
• 4.5 - Développement d’un couplage de Kumada-Corriu
  Figure 74 - Synthèse de l’aliskirène

5 - Conclusion

6 - Glossaire