Avantage de l’état amorphe pour la solubilité et l’absorption orale
États amorphe et vitreux des composés moléculaires et pharmaceutiques - Applications et utilisations

La prise de conscience de l’importance des matériaux amorphes dans le domaine pharmaceutique est relativement récente. Cet état désordonné de la matière peut être généré par inadvertance lors de la fabrication de formes cristallines, suite à des opérations de broyage, d’atomisation, de compaction, de granulation, etc. Cependant, sa formation peut être intentionnelle et ouvrir des possibilités nouvelles de formulation pour accroître la solubilité et la biodisponibilité de molécules actives peu solubles ou pour protéger des biomolécules fragiles. Les propriétés physiques des états amorphes et vitreux sont très spécifiques et diffèrent de celles de l’état cristallin. Compte tenu des impératifs très strictes de réglementation, la connaissance de ces états est devenue indispensable pour maîtriser la formulation des formes solides des médicaments. Une présentation générale et assez détaillée de leurs propriétés a été donnée dans l’article [PHA 2 030]. Dans le présent article, nous nous intéressons à l’utilisation pratique des amorphes dans le domaine pharmaceutique, en insistant sur l’origine physique des bénéfices que l’on peut en tirer, mais aussi sur les manières de contourner les inconvénients spécifiques à cet état solide, par nature instable.

Avantages de la forme amorphe

L’utilisation de la forme amorphe des Principes actifs (PA) solides – et en particulier ceux qui sont peu solubles dans les liquides biologiques aqueux – est une des approches les plus efficaces pour augmenter significativement leur solubilité et leur biodisponibilité. Contrairement à l’action d’agents solubilisants, qui ne font que repousser la limite de solubilité de la forme cristalline et peuvent par ailleurs modifier la perméabilité membranaire, la « dissolution » d’une forme amorphe conduit à une profonde sursaturation par rapport à cette limite et donc à des concentrations très fortes, même pour le composé pur.

Dans le cas des formulations à base de biomolécules très fragiles (protéines, vaccins), il est possible d’accroître leur stabilité physique et chimique, en mélangeant intimement les biomolécules à des agents cryoprotectants (sucres, acides aminés, polyols, etc.), à condition que ceux-ci soient sous forme amorphe. Ils peuvent assurer une immobilisation structurale des molécules fragiles si leur mobilité moléculaire propre est correctement adaptée.

Difficultés de la forme amorphe

Les principaux écueils de l’utilisation de matériaux amorphes sont leur formation et leur stabilité physique. Les conditions, qui permettent d’obtenir un composé vitreux (c’est-à-dire amorphe solide), et de le maintenir dans cet état le plus longtemps possible en cours de conservation, sont celles qui empêchent la cristallisation. Il est donc indispensable de comprendre et de maîtriser le mieux possible ce mécanisme complexe (par nucléation--croissance) et également, de pouvoir juger de l’applicabilité des critères de vitrification et de stabilité, plus ou moins empiriques, qui sont parfois énoncés dans la littérature. Un autre aspect de la stabilité vis-à-vis de la cristallisation est celui associé à la nécessité de maintenir, pendant un temps assez long, lors de la dissolution d’un amorphe dans les milieux aqueux, un état sursaturé de concentration élevée en PA.

La stabilité chimique est un autre écueil qui nécessite de prendre en compte la corrélation entre les temps propres à la mobilité moléculaire et ceux de la cinétique des transformations chimiques potentielles. L’incidence de la transition vitreuse est alors à considérer attentivement.

État amorphe et formulation pharmaceutique

La formulation pratique et l’utilisation d’un composé pharmaceutique amorphe impliquent le plus souvent la coexistence, dans cet état, de plusieurs composants. Les propriétés physiques et la stabilité de systèmes multi-composants amorphes soulèvent les deux questions suivantes :

• l’évolution de la température de transition vitreuse T_g en fonction de la concentration du système mixte et de la température. Par exemple, il peut y avoir plastification (et réduction de la stabilité par diminution de T_g) d’un PA ou d’un polymère, par effet de l’eau. Cependant, la Dispersion solide amorphe (DSA) d’un PA dans une matrice polymère est au contraire utilisée pour stabiliser le système en augmentant la T_g (effet anti-plastifiant) ;

• la limite de solubilité – ou bien de miscibilité – d’un composé dans l’autre en fonction de la température. Cristaux et amorphes diffèrent totalement de ce point de vue. Il convient de clarifier cette question primordiale au regard des bénéfices possibles à tirer d’une formulation à l’état amorphe.

Dans le cas important des PA peu solubles, le challenge est, par exemple, de formuler un système mixte amorphe PA/excipient, homogène au niveau moléculaire, et stable, sur le plus vaste domaine possible de concentration. Il faut, de plus, que grâce à cet excipient, la dissolution du système dans le milieu aqueux corporel conduise à libérer des concentrations en molécules de PA libres, beaucoup plus importantes que celles obtenues à partir d’un PA cristallin, et ce, sur des durées suffisamment longues pour en tirer un bénéfice thérapeutique notoire.

Tous ces aspects sont abordés dans l’article où l’on se réfère aux derniers développements en matière de préparation, stabilisation, et performances pratiques des composés pharmaceutiques amorphes.

Un glossaire et un tableau des symboles utilisés sont présentés en fin d’article.