Bibliographie & annexes
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RÉSUMÉ
Cet article aborde les principes physiques et thermodynamiques à l’origine du polymorphisme. Une modélisation simple par empilement de sphères permet d'expliquer le phénomène du polymorphisme et ses conséquences. Une mention particulière est faite pour le cas des solvates et des hydrates, et pour le pseudopolymorphisme. Et la conclusion apporte une revue des méthodes analytiques de caractérisation du polymorphisme ainsi que des méthodes d’obtention, notamment par criblage polymorphique.
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Michel BAUER : Directeur du Département international d’analyse Sanofi-Synthélabo
INTRODUCTION
Deuxième d’une série de trois, cet article aborde les principes physiques et thermodynamiques à l’origine du polymorphisme.
Après avoir montré comment la notion d’empilement de sphères peut constituer un modèle simple permettant la compréhension du phénomène du polymorphisme et de ses conséquences, une étude détaillée des forces physiques mises en jeu dans les empilements cristallins est proposée (forces ioniques, de Van der Waals, de répulsion) ainsi qu’une rapide évocation des techniques de modélisation du polymorphisme.
Le cœur de l’article est consacré à une introduction à la thermodynamique du polymorphisme cristallin. Après avoir rappelé les définitions de l’enthalpie libre de Gibbs et de l’entropie d’un système cristallin, les notions d’énantiotropie et de monotropie caractérisant les stabilités thermodynamiques relatives en fonction de la température et de la pression, pour différentes formes cristallines d’une même molécule, sont discutées dans le cadre des diagrammes pression/ température et enthalpie libre/température. Des exemples de systèmes monotropiques ou énantiotropiques sont ensuite décrits montrant, en particulier, comment l’analyse calorimétrique peut aider à la classification des phénomènes. Les relations entre la différence d’enthalpie libre de Gibbs de deux formes cristallines et leurs solubilités à saturation, leurs cinétiques intrinsèques de dissolution et leurs réactivités chimiques sont ensuite démontrées. Ce paragraphe, d’une importance fondamentale, permet de comprendre les conséquences du polymorphisme dans divers domaines, tout particulièrement celui du domaine pharmaceutique ; ces conséquences sont exposées dans le troisième fascicule Cristallisation et polymorphisme- Applications.
Ce deuxième article traite, par ailleurs, du cas des solvates et hydrates et, de façon plus succincte, du cas où les molécules présentent une chiralité (carbones asymétriques essentiellement).
Enfin, une revue des méthodes analytiques de caractérisation du polymorphisme ainsi que des méthodes d’obtention (criblage polymorphique) sont abordées avec un renvoi important à la littérature.
Le lecteur trouvera une description détaillée du phénomène ainsi que les différentes définitions concernant le polymorphisme dans le premier article de cette série :
Cristallisation et polymorphisme- Description du phénomène - Cristallisation et polymorphisme. Description du phénomène.
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Introduction aux aspects physiques et thermodynamiques5. Méthodes d’obtention (criblage polymorphique)
Du fait de la possibilité qu’ont les différents polymorphes et pseudopolymorphes possibles d’une même entité chimique de présenter des caractéristiques physico-chimiques différentes, la découverte de ces entités, leur préparation et leur caractérisation sont, entre autre, des étapes essentielles en recherche et développement. Il n’existe pas vraiment de méthode exhaustive permettant à coup sûr de découvrir toutes les formes possibles.
Dans l’article Cristallisation et polymorphisme- Description du phénomène consacré à la cristallisation, nous avons vu combien le processus de nucléation et de croissance cristalline est complexe et combien la présence d’impuretés ou de modifications, même légères, dans les conditions expérimentales peuvent éventuellement bloquer la nucléation de formes plus stables ou a contrario ne pas permettre l’isolement intermédiaire de formes métastables.
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Méthodologie pour l’obtention de formes cristallines
En général, les cristaux peuvent être obtenus par :
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des méthodes utilisant une mise en solution dans des solvants aqueux et/ou organiques nécessitant :
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• une recristallisation dans un système de solvant, avec ou sans agitation,
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• un refroidissement contrôlé de solutions sursaturées, avec ou sans agitation,
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• une évaporation contrôlée de solutions saturées, avec ou sans agitation ;
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des méthodes thermiques nécessitant un refroidissement plus ou moins rapide du principe actif fondu ou sublimé ;
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des méthodes de lyophilisation et séchage par atomisation.
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Méthodologie fondée sur l’usage de solvant ...
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Méthodes d’obtention (criblage polymorphique)
BIBLIOGRAPHIE
-
(1) - RIVAIL (J.L.) - Éléments de chimie quantique à l’usage des chimistes. - Savoirs actuels. Interéditions/éditions du CNRS, Paris (1989).
-
(2) - VAN MEERSSCHE (M.), FENEAU-DUPONT (J.) - Introduction à la cristallographie et à la chimie structurale. - Éditions Peeters Paris 5, 3e édition (1994).
-
(3) - LEACH (A.R.) - Molecular modelling - Principles and applications. - Addison Wesley Longman Limited Edinburgh Gate Harlow (1996).
-
(4) - BARROW (G.M.) - Chimie physique. - Tomes 1 et 2, 2e édition, Masson, Paris (1991).
-
(5) - KITTEL (C.) - Physique de l’état solide. - 7e édition, Dunod, Paris (1998).
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(6) - BEYER (T.), DAY (G.M.), PRICE (S.L.) - The prediction, morphology and mechanical properties of the polymorphs of Paracetamol. - ...
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