« SpudCell », quand la cellule devient un système d’ingénierie

L’ambition de reproduire une cellule vivante au laboratoire s’inscrit dans plusieurs décennies de travaux en biologie synthétique. En 2010, le J. Craig Venter Institute montre qu’un génome bactérien synthétique peut prendre le contrôle d’une cellule ; en 2016, ses chercheurs construisent une cellule minimale, « JCVI-syn3.0 », en réduisant progressivement son génome. « SpudCell » emprunte quant à elle une voie différente : plutôt que de simplifier une cellule existante, elle cherche à reconstruire certaines fonctions cellulaires à partir de composants distincts. Elle constitue ainsi un système biologique dont les fonctions peuvent être assemblées et testées.

Un système conçu fonction par fonction

« SpudCell » est une cellule synthétique dont le génome, d’environ 90 kpb, est réparti sur sept plasmides d’ADN portant différents modules fonctionnels. Cette organisation facilite la modification indépendante des différentes fonctions cellulaires et conduit à un génome plus compact que l’estimation précédente d’environ 113 kpb pour un système capable de soutenir un cycle cellulaire complet.

L’expression des gènes repose sur le système PURE (Protein Synthesis Using Recombinant Elements) constitué de 36 composants purifiés, notamment issus d’E. coli, notamment les ribosomes. Sa composition parfaitement définie permet de contrôler finement les réactions biochimiques au sein du compartiment. Celui-ci prend la forme d’un liposome à composition contrôlée, qui encapsule le génome et le système PURE, et permet l’expression de certaines protéines nécessaires à son bon fonctionnement.

La division cellulaire constitue un autre élément clé du système. Lors des expériences menées sur plusieurs générations, les cellules sont divisées mécaniquement par extrusion. Dans ce cas, un cycle de croissance et de réplication s’accomplit en près de 12 heures à une température de 30 °C. Les chercheurs ont parallèlement démontré une division qui s’effectue sans cytosquelette grâce à un mécanisme génétiquement encodé. En fait, l’accumulation de protéines à la surface membranaire crée un encombrement et génère des contraintes mécaniques conduisant à la scission de la cellule.

Par ailleurs, l’introduction d’une modification génétique augmentant la capacité d’acquisition des ressources accélère la croissance et confère un avantage sélectif mesurable : après cinq générations, le variant à croissance rapide devient majoritaire, avec un avantage qui s’accentue lorsque les ressources sont limitées. L’ensemble met ainsi en évidence un couplage entre information génétique, croissance et sélection dans un système cellulaire entièrement synthétique.

À noter que tous ces résultats expérimentaux figurent dans une prépublication et ne sont pas encore, à ce stade, publiés dans un journal évalué par des pairs.

Une cellule encore dépendante de son environnement

Il est nécessaire de distinguer cellule fonctionnelle et cellule autonome vu que plusieurs verrous limitent encore l’autonomie et la stabilité de « SpudCell ». Le premier concerne sa machinerie de traduction : les ribosomes actuellement utilisés, issus d’E. coli, ne sont pas eux-mêmes produits ni renouvelés par la cellule synthétique, ce qui limite la pérennité du système au fil des générations. Leur production de novo nécessiterait d’exprimer et d’assembler de manière coordonnée les nombreuses protéines et molécules d’ARN qui constituent les ribosomes.

Le deuxième défi concerne la transmission du génome : après cinq générations, seulement environ 30 % des cellules filles héritent de l’ensemble des sept plasmides. L’absence de mécanismes de ségrégation efficaces compromet ainsi la stabilité génétique du système.

Enfin, « SpudCell » reste tributaire d’apports externes de liposomes nutritifs et de certains composants nécessaires à sa division. Atteindre une véritable autonomie nécessiterait donc de remplacer progressivement ces ressources externes par des fonctions assurées par la cellule elle-même, notamment en développant des voies métaboliques capables de produire les biomolécules essentielles à partir de précurseurs plus simples.

Ces limites ne constituent pas seulement des obstacles techniques ; elles renseignent aussi sur les fonctions indispensables au maintien d’un système cellulaire. Comme le souligne Tom Ellis, professeur en ingénierie des génomes synthétiques à l’Imperial College London, ce type de cellule synthétique permet de mieux cerner les exigences minimales du vivant et d’explorer les conditions susceptibles d’avoir permis l’émergence de la vie à partir de la chimie.

Une plateforme pour de nouvelles fonctions biologiques

La portée de la création de « SpudCell » dépasse le seul cadre de la biotechnologie pour susciter une réflexion plus large sur les frontières entre chimie et biologie. Pour Yuval Elani, professeur associé en technologies biochimiques à l’Imperial College London, il s’agit d’une véritable avancée dans l’effort continu visant à déterminer si l’on peut suffisamment organiser la chimie pour commencer à parler de vie.

Au-delà de l’étude fondamentale du vivant, l’architecture de « SpudCell » ouvre des perspectives pour la conception de cellules synthétiques dotées de fonctions programmées. À terme, de tels systèmes pourraient notamment être envisagés comme biosenseurs, dispositifs diagnostiques ou vecteurs de délivrance de molécules thérapeutiques, sans nécessairement reproduire l’ensemble des fonctions d’une cellule autonome.

À ce stade, l’intérêt de « SpudCell » réside toutefois moins dans une application immédiate que dans son rôle de châssis expérimental. Sa structure modulaire permet de modifier séparément différentes fonctions et d’en mesurer les effets sur le comportement global du système. Elle fournit ainsi un cadre pour concevoir, tester et combiner de nouvelles fonctions biologiques dans un environnement contrôlé. À plus long terme, cette approche pourrait contribuer au développement de cellules synthétiques capables d’accomplir des tâches définies ou de produire, à la demande, des molécules et des matériaux présentant des propriétés choisies.