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Article

1 - ÉTATS DE LA MATIÈRE : PLACE DES ÉTATS AMORPHES, ALTERNATIVE CRISTAL/AMORPHE

  • 1.1 - Matière diluée – Matière dense
  • 1.2 - Matière solide : alternative cristal/amorphe
  • 1.3 - Verres et cristaux ne sont pas solides de la même manière
  • 1.4 - Verres et cristaux ne « fondent » pas de la même manière

2 - MODES D’OBTENTION DES ÉTATS AMORPHES

3 - STRUCTURE DES AMORPHES – COMPARAISON AUX STRUCTURES CRISTALLINES

4 - MESURE THERMODYNAMIQUE DE LA STABILITÉ PHYSIQUE, FORCE MOTRICE DE CRISTALLISATION

5 - CINÉTIQUE DE CRISTALLISATION – FORMATION ET STABILITÉ D’UN VERRE

6 - TRANSITION VITREUSE

7 - ÉTAT CONFIGURATIONNEL D’UN AMORPHE : PAYSAGE ÉNERGÉTIQUE

8 - TRANSITION VITREUSE ET ENTROPIE : LE PARADOXE DE KAUZMANN

9 - GÉNÉRALITÉS SUR LA MOBILITÉ RELAXATIONNELLE DES FORMATEURS DE VERRES

  • 9.1 - Processus de relaxation
  • 9.2 - Différents types de relaxation
  • 9.3 - Analyse expérimentale des relaxations

10 - AU-DESSUS DE TG : ÉVOLUTION EN TEMPÉRATURE DE LA VISCOSITÉ ET DES TEMPS DE RELAXATION PRINCIPAUX

11 - LIEN POSSIBLE ENTRE LA DYNAMIQUE ET LA THERMODYNAMIQUE

12 - AU-DESSUS DE TG : HÉTÉROGÉNÉITÉ DYNAMIQUE ET RELAXATIONS NON EXPONENTIELLES

13 - EN DESSOUS DE TG : PHÉNOMÈNE DE VIEILLISSEMENT

14 -  EN DESSOUS DE TG : NON LINÉARITÉ

15 - EN DESSOUS DE TG : RELAXATIONS SECONDAIRES

16 - FRAGILITÉ ET POLYAMORPHISME DANS LE CADRE DU PAYSAGE ÉNERGÉTIQUE

17 -  CONCLUSION

18 - GLOSSAIRE

19 - SYMBOLES

Article de référence | Réf : PHA2030 v1

Mesure thermodynamique de la stabilité physique, force motrice de cristallisation
États amorphe et vitreux des composés moléculaires et pharmaceutiques - Propriétés générales

Auteur(s) : Marc DESCAMPS

Date de publication : 10 avr. 2017

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RÉSUMÉ

L'état solide amorphe, plutôt que cristallin, est d'un intérêt croissant dans de nombreux domaines. Sa formation peut être accidentelle et néfaste, ou intentionnelle. En pharmacie, il permet d'accroître la solubilité des composés peu solubles ou de stabiliser les macromolécules fragiles. Cependant, il est difficile à maîtriser du fait de son instabilité. Il présente aussi des difficultés propres de caractérisation physique. Cet article fait le point sur les propriétés physiques des solides moléculaires amorphes, ainsi que sur l'alternative cristal/amorphe. Il prend en compte les avancées récentes dans les domaines de la structure, de la thermodynamique et de la mobilité moléculaire.

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ABSTRACT

Amorphous and glassy states of molecular and pharmaceutical compounds: general properties

The amorphous solid state, as opposed to crystalline, is a subject of growing interest in many areas. Its formation can be accidental and detrimental, or intentional. In pharmacy for example, it increases the solubility of sparingly soluble entities or stabilizes fragile macromolecules. The amorphous state is difficult to control because of its inherent instability. It also presents unique challenges for physical characterization. This article focuses on the physical properties of amorphous molecular solids together with the crystal/amorphous alternative. It takes into account recent advances in the areas of structure, thermodynamics and molecular mobility.

Auteur(s)

  • Marc DESCAMPS : UMET (Unité Matériaux et Transformations) UMR CNRS 8207 - Bat P5 (Physique), université de Lille1, Villeneuve-d’Ascq, France

INTRODUCTION

Les médicaments sont, en majorité (65 %), commercialisés sous forme solide, que ce soient des comprimés, des capsules, ou des poudres (pour inhalation, suspensions orales ou pour reconstitution). Les solides peuvent être cristallins ou amorphes. Les solides cristallins sont caractérisés par une organisation structurale périodique des molécules. Ce sont des formes très stables, en général, avec des propriétés physiques spécifiques. Pour ces raisons, elles ont longtemps été les seules formes développées. Les solides amorphes, par contre, ne présentent pas d’ordre à longue portée des molécules, et, bien que rigides, sont analogues au liquide du point de vue structural. Alors que leurs propriétés chimiques sont les mêmes, ces deux formes physiques d’un même composé pharmaceutique diffèrent considérablement par leurs propriétés physico-chimiques. Cette différence a un impact crucial sur les caractéristiques biopharmaceutiques, notamment la dissolution dans l’eau, ainsi que la stabilité pendant le stockage. La prise de conscience de l’importance des matériaux amorphes dans le domaine pharmaceutique est assez récente et fait l’objet d’un intérêt croissant. Le nombre de publications, correspondant aux champs « amorphous » et « drug » dans Scopus, est passé d’environ 80 en 1995 à 800 en 2014. La création d’un matériau pharmaceutique amorphe peut avoir un impact négatif, mais aussi offrir de nouvelles opportunités de développement. Les biomolécules, par exemple, sont presque inévitablement formulées dans des matrices vitreuses.

Pendant la formulation de matériaux cristallins (substances actives ou excipients), la formation de solides amorphes peut se produire accidentellement, ce qui doit être évité pour plusieurs raisons :

  • leur plus faible stabilité physique et chimique ;

  • leur forte sensibilité à l’histoire qu’ils subissent, lors de la formation et du stockage, entraînant une irrégularité de la qualité des produits ;

  • leur difficulté propre de caractérisation analytique ;

  • des cinétiques chimiques à l’état solide plus rapide ;

  • des effets de surface amplifiés générant, des problèmes du point de vue de l’oxydation par l’air, de l’hygroscopicité, de l’adsorption sur un excipient, ainsi que lors de la réalisation de mélanges.

Afin d’évaluer le niveau d’exigence nécessaire dans le contrôle de la fabrication et du stockage, il est alors des plus important de comprendre comment un matériau cristallin donné peut être amorphisé et de pouvoir quantifier le degré d’amorphisation et son impact éventuel.

Les solides pharmaceutiques amorphes peuvent aussi avoir de bien meilleures propriétés biopharmaceutiques, et faire alors l’objet d’une préparation intentionnelle. Il y a deux situations où cela est particulièrement utile :

  • stabilisation des molécules fragiles : pour les formulations à base de protéines et de vaccins, une meilleure stabilité physique et chimique est obtenue en mélangeant intimement les protéines à des molécules cryoprotectantes (sucres, acides aminés, polyols, etc.) au niveau moléculaire, à condition que les cryoprotectants restent sous forme amorphe. Déterminer la nature de cette matrice protectrice et ses caractéristiques physiques est primordial, car elle assure l’immobilisation structurale des molécules fragiles et peut interagir avec elles ;

  • formulation des composés peu solubles : pour être efficace, une substance active doit passer dans la circulation sanguine du patient à des concentrations suffisamment élevées et assez rapidement. Le préalable est sa dissolution dans les liquides biologiques aqueux au niveau du site d’absorption. Or, un grand nombre des nouvelles molécules thérapeutiques ne sont pas assez solubles quand elles sont formulées à l’état cristallin. La formulation à l’état amorphe est un des moyens les plus efficaces pour améliorer les propriétés de solubilité. Il faut alors maîtriser soigneusement l’histoire des échantillons et manipuler la stabilité physique de l’état amorphe solide ce qui nécessite de mettre en œuvre des stratégies élaborées lors des procédés de production.

Du fait des impératifs stricts de réglementation, une bonne compréhension des caractéristiques physiques des amorphes, de leur stabilité, des relations cristal/amorphe, ainsi que de leur approche analytique est devenue essentielle pour le développement des médicaments.

Dans cet article, nous faisons le point sur les propriétés physiques des amorphes et verres qui peuvent être utiles à leur utilisation pharmaceutique tout en nous référant aux avancées fondamentales récentes dans ce domaine. Les considérations de base présentées sont indispensables à :

  • une bonne maîtrise des procédés de formulation des solides pharmaceutiques, que ce soit pour éviter ou au contraire produire des formes amorphes ;

  • une utilisation adaptée des méthodes analytiques.

L’utilisation pratique des amorphes dans le domaine pharmaceutique, leur préparation, etc. ne seront que sommairement abordées, cela fera l’objet d’un autre article.

Un glossaire et un tableau des symboles utilisés sont présentés en fin d’article.

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KEYWORDS

structure   |   stability   |   amorphous solids   |   pharmaceuticals products   |   molecular mobility

DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-pha2030


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4. Mesure thermodynamique de la stabilité physique, force motrice de cristallisation

A pression P donnée, un cristal fond à la température T m. L’existence possible, au-dessous de T m, des deux états, cristallin ou liquide sous refroidi (qui est amorphe), pose la question de la stabilité relative de ces états. Pour les transformations qui se produisent à température T et pression P données, la stabilité d’un état est mesurée par l’énergie libre de Gibbs G, également nommée enthalpie libre. G est définie par :

( 4 )

La forme différentielle de G (TP) lorsque T et P varient, est donnée par :

( 5 )

avec :

H
 : 
enthalpie, qui mesure la chaleur « contenue » dans le système, et reflète le niveau d’énergie associé aux interactions moléculaires,
T
 : 
température absolue (en Kelvin),
S
 : 
entropie du système, qui mesure le niveau de désordre moléculaire.

Par la suite, nous n’envisagerons que des transformations en fonction de la température à pression donnée, ce qui est réalisé dans les expériences de DSC habituelles. La valeur de (T) peut être calculée en utilisant les valeurs mesurées de la chaleur spécifique Cp (T). Cela est accessible par des expériences de DSC réalisées de manière appropriée. L’état le plus stable, à une température donnée, est celui pour lequel la valeur de G est la plus basse. D’après l’expression (4), pour un état physique donné, la valeur de G est un compromis entre une énergie mécanique basse...

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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - HILFIKER (R.) -   Polymorphism : In the Pharmaceutical Industry  -  . John Wiley & Sons (2006).

  • (2) - MASSEY (B.S.), WARD-SMITH (J.) -   Mechanics of Fluids, Seventh Edition  -  . Taylor & Francis (1998).

  • (3) - QI (S.) et al -   Physical stabilization of low-molecular-weight amorphous drugs in the solid state : A material science approach.  -  Therapeutic Delivery, 5(7): p. 817-841 (2014).

  • (4) - CROWLEY (M.M.) et al -   Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion : Part I.  -  Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(9): p. 909-926 (2007).

  • (5) - WILLART (J.F.), DESCAMPS (M.),  -   Solid State Amorphization of Pharmaceuticals.  -  Molecular Pharmaceutics, 5(6): p. 905-920 (2008).

  • (6) - DESCAMPS (M.) et al -   Transformation of pharmaceutical compounds...

DANS NOS BASES DOCUMENTAIRES

  • Cristallisation et polymorphisme – Physico-chimie du polymorphisme.

  • Caractérisation de solides cristallisés par diffraction X.

  • États amorphe et vitreux des composés moléculaires et pharmaceutiques. Applications

  • Mesure de la viscosité Principes généraux.

  • Verres – Aspects théoriques.

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