Article

1 - ANALYSE CONFORMATIONNELLE

2 - INTERACTIONS INTERMOLÉCULAIRES : AFFINITÉ BIOLOGIQUE ET VARIATION D'ÉNERGIE LIBRE

3 - CONCEPTION DE NOUVEAUX LIGANDS

4 - MODÉLISATION MOLÉCULAIRE ET BIOLOGIE SYSTÉMIQUE

5 - CONCLUSION

Article de référence | Réf : PHA1015 v1

Modélisation moléculaire et conception de nouveaux ligands d'intérêts biologiques

Auteur(s) : Ronan BUREAU

Date de publication : 10 juin 2014

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RÉSUMÉ

La chémoinformatique, et plus spécifiquement la modélisation moléculaire, sont des techniques permettant de comparer les propriétés physico-chimiques associées aux molécules chimiques, et d'analyser les interactions supramoléculaires responsables d'un phénotype biologique, points clés pour la conception de nouveaux ligands. Cet article décrit les bases pour cette conception avec, tout d'abord, l'analyse conformationnelle, puis la relation théorique entre l'affinité biologique et les interactions supramoléculaires. La conception, elle-même, et enfin le positionnement de ces techniques par rapport à la biologie systémique sont abordés pour terminer.

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ABSTRACT

Molecular modeling and design of new ligands of biological interests

Chemoinformatics and more precisely molecular modeling are techniques to compare physico-chemical properties of chemicals and to analyze supramolecular interactions responsible of a biological phenotype, key points for the design of new ligands. This article describes the basics for this design with a first part on conformational analysis, a second part on the theoretical relationship between affinity and supramolecular interactions, the third part on the design itself and finally a last part on the positioning of these techniques in relation to systems biology.

Auteur(s)

  • Ronan BUREAU : Professeur d'université - UNICAEN (CERMN, Caen, France)

INTRODUCTION

Une représentation 3D correcte (conformation) des structures chimiques est fondamentale pour une compréhension des propriétés physico- chimiques et biologiques associées à ces structures. Plusieurs modèles mathématiques sont disponibles pour définir les conformations associées à chaque structure, des méthodes de mécanique quantique aux méthodes de mécanique moléculaire en considérant notamment la complexité de la molécule et les propriétés que l'on souhaite modéliser. Ces méthodes nous permettent rapidement d'obtenir une première conformation probable en considérant une flexibilité restreinte de ces structures. Cependant, la flexibilité conformationnelle des molécules devient rapidement un problème majeur à intégrer, même pour des molécules simples, à travers la notion d'espace conformationnel. La première partie de cet article rappelle un certain nombre d'éléments de base autour de la mécanique moléculaire et le traitement de la flexibilité des molécules.

L'approche historique pour la conception de ligand est associée à la chémogénomique qui considère qu'une interaction spécifique entre une molécule et un récepteur biologique (affinité/inhibition) conduit directement à un phénotype observable (cellulaire, tissulaire, général). Cette logique est reprise par la chimie thérapeutique avec une caractérisation des composés présentant une première affinité suivie d'une optimisation de leurs affinité et sélectivité par modulations structurales. Les techniques de modélisation moléculaire sont au cœur de cette approche avec une analyse tridimensionnelle des interactions entre des molécules simples et des macromolécules permettant de comprendre et d'anticiper une réponse biologique vis-à-vis d'un récepteur. L'objectif est d'analyser ces interactions afin de comprendre l'affinité des dérivés, puis de caractériser de nouvelles familles chimiques ou d'aider à l'optimisation des premiers ligands. Par conséquent, la modélisation moléculaire décrit les interactions intermoléculaires permettant de s'orienter vers une conception rationnelle de ligands. Dans cet article, deux approches sont présentées : l'une basée sur l'analyse comparative des ligands et l'autre basée sur l'analyse des interactions ligand-récepteur.

Dans les années 2000, la biologie systémique est apparue avec l'intégration des données omiques sous forme de modèles permettant de comprendre un phénotype global observé. Le positionnement de la modélisation moléculaire s'est déplacé avec une prise en compte des réseaux biologiques afin de mieux appréhender le phénotype, une intégration plus fine des phénomènes de sélectivité et l'interprétation des résultats issus de la biologie systémique.

Les approches décrites font partie d'une discipline plus large qui s'est structurée en France depuis une dizaine d'années, cette discipline est la chémoinformatique.

L'objectif de l'article est de permettre au lecteur d'avoir une première vision des méthodologies permettant la mise en évidence de nouveaux ligands d'intérêts biologiques par des techniques informatiques dites in silico. La caractérisation de molécules originales d'une cible représente toujours un challenge majeur pour l'industrie pharmaceutique. La similarité pharmacophorique entre deux ligands et l'analyse des interactions supramoléculaires (docking) sont les bases permettant d'anticiper la réponse biologique de dérivés chimiques. En replaçant ces technologies au niveau technico-économique, les résultats de l'analyse des dérivés chimiques et leurs interactions, analyse couplée à des données omiques, auront alors un impact sur la santé (conception de médicaments), sur la santé publique (médicaments/compréhension de la toxicité des dérivés chimiques) et sur l'environnement (impact des polluants sur l'écosystème).

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KEYWORDS

structure-activity relationships   |   pharmacophores   |   docking   |   chemoininformatics   |   molecular modeling

DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v1-pha1015


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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - LEACH (A.) -   Molecular modelling : principles and applications.  -  (2nd edition) Prentice Hall (2001).

  • (2) - ALLINGER (N.L.) -   Conformational analysis. 130. MM2. A hydrocarbon force field utilizing V1 and V2 torsional terms.  -  J. Am. Chem. Soc., 99(25), p. 8127-8134 (1977).

  • (3) - ALLINGER (N.L.), YUH (Y.H.), LII (J.H.) -   Molecular mechanics. The MM3 force field for hydrocarbons.  -  1. J. Am. Chem. Soc., 111(23), p. 8551-8566 (1989).

  • (4) - HALGREN (T.A.) -   The representation of van der Waals (vdW) interactions in molecular mechanics force fields : potential form, combination rules, and vdW parameters.  -  J. Am. Chem. Soc., 114(20), p. 7827-7843 (1992).

  • (5) - JORGENSEN (W.L.), MAXWELL (D.S.), TIRADO-RIVES (J.) -   Development and testing of the OPLS all-atom force field on conformational energetics and properties of organic liquids.  -  J. Am. Chem. Soc., 118(45), p. 11225-11236 (1996).

  • ...

1 Sites Internet

Les liens vers les logiciels sont cités dans la bibliographie.

Pour une liste de ressources complémentaires, consulter https://www.vls3d.com/ Bruno Villoutreix web site

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