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RÉSUMÉ
La chimie médicinale (ou thérapeutique) a pour but la découverte et la mise au point de nouveaux principes actifs, donc de nouveaux médicaments. L’objectif de cet article est de présenter succinctement les différentes techniques utilisées à ces fins en chimie médicinale. Ainsi, les relations entre la structure et l’activité (RSA), les précurseurs et métabolites, les recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs, les inhibiteurs d’enzymes, les relations quantitatives entre la structure et l’activité, la stéréo-isomérie, ou encore les modifications physico-chimiques d’un médicament sont autant d’éléments et d’exemples notables permettant d’illustrer ces techniques.
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Sud
INTRODUCTION
L'objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d'exemples appropriés, les différentes techniques mises en œuvre en chimie médicinale (chimie thérapeutique), dont l'objectif est la découverte de nouveaux médicaments. En règle générale et sauf pour quelques cas particuliers, la dénomination commune internationale (DCI) correspondant à un médicament déterminé est uniquement rapportée. Le ou les noms de spécialités pharmaceutiques correspondant à une même DCI et/ou leur structure, les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques, peuvent être retrouvés dans divers ouvrages appropriés [1] à [6].
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4. Recherches initiées par les connaissances acquises sur les récepteurs
Les médicaments agissent après fixation sur leurs cibles cellulaires (récepteur, enzyme, canaux ioniques, ADN…). Dans ces conditions, la synthèse de ligands de ces mêmes cibles peut conduire à des substances présentant des propriétés biologiques ou thérapeutiques intéressantes.
Certains récepteurs présentent une structure protéique, glycoprotéique ou lipoprotéique pouvant se situer sur la membrane cellulaire (récepteurs membranaires) et transmettre l'information directement ou par l'intermédiaire d'un second messager (transduction). Ils peuvent également se trouver à l'intérieur du noyau (super-famille des récepteurs nucléaires).
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Exemples de médicaments agissant sur des récepteurs membranaires
Le système adrénergique dont le neuromédiateur est la noradrénaline, comporte des récepteurs α1, α2 et des récepteurs β1, β2 et β3. La stimulation de ces récepteurs donne lieu à divers effets physiologiques au niveau des cellules cibles de divers organes (tableau 2).
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Récepteurs α : la stimulation de ces récepteurs provoque la contraction de la musculature lisse des vaisseaux sanguins et de la région cervico-prostatique.
En bloquant les récepteurs α de la paroi vasculaire, les α-bloquants provoquent une relaxation conduisant à un effet antihypertenseur.
Exemple : prazosine, médicament de l'hypertension artérielle (figure 20).
La miction est sous le contrôle :
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de la motilité vésicale (muscle lisse) répondant à une double innervation : noradrénergique avec les récepteurs β induisant la relaxation et cholinergique commandant la contraction ;
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du sphincter lisse interne, dont le tonus dépend de l'activité des récepteurs α-adrénergiques, dont la stimulation conduit à une contraction.
Lorsque les récepteurs α sont fortement stimulés, il en résulte une dysurie.
L'hypertrophie bénigne de la prostate est la conséquence de la prolifération du tissu prostatique dont l'augmentation de volume entraîne des difficultés de la vidange urinaire. L'élévation du tonus des fibres lisses est sous la dépendance des récepteurs α1 adrénergiques et de leur densité. À long terme, cette affection peut conduire à des...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - * - The Merck Index 13th Edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001).
-
(2) - LEDNICER (D.), MITSCHER (L.A.) - The organic chemistry of drug synthesis - (3 vol.) Wiley-Interscience (New York).
-
(3) - KIRKIACHARIAN (S.) - Guide de Chimie Thérapeutique - . Ellipses Edition Marketing, Paris (1996).
-
(4) - MARTINDALE - The Extra Pharmacopea - . The Pharmaceutical Society 31st Edition, London (1996).
-
(5) - * - Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc Lavoisier, Paris.
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(6) - KIRKIACHARIAN (S.) - (a) L'Index des Médicaments - . Tec et Doc Lavoisier, Paris ; (b) : Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2006).
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