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RÉSUMÉ
Cet article présente un exemple de gestion des risques liés aux procédés mis en œuvre dans le cadre du développement pharmaceutique d'une forme orale solide, avec intégration de la démarche de gestion des risques liés au procédé. Cette dernière consiste à identifier les situations à risque pour chaque attribut ou paramètre du procédé et à les analyser par rapport à leur probabilité de survenue, leurs conséquences et leur détectabilité. Les niveaux de risque correspondant peuvent ainsi être définis, permettant d’ajuster les conditions et les moyens de maîtrise complémentaires.
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Jean-Jacques HOURI : Ph.D., Ingénieur hospitalier en chef - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département affaires réglementaires, pharmaceutiques et médicales, Paris, France
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Mélisande BERNARD : Pharmacien PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe matériaux et santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de contrôle qualité et développement analytique, Paris, France
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Hassane SADOU-YAYE : Pharmacien, Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service de Pharmacie, Paris, France
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Bernard DO : Pharmacien MCU-PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de Contrôle Qualité et Développement Analytique, Paris, France
INTRODUCTION
En retenant un cas simple telle qu'une forme orale solide comprimé à libération immédiate, comprenant une substance active de classe 2 présentant une solubilité faible et une perméabilité élevée selon la classification biopharmaceutique (BCS), nous proposons d'étudier un développement pharmaceutique hypothétique basé sur une approche Quality by design (QbD) intégrant une analyse systématique du risque. À terme, la démarche retenue dans cet exemple pourra être généralisée à d'autres formes pharmaceutiques le cas échéant.
Le développement d'une nouvelle forme pharmaceutique comprend plusieurs étapes dont quatre essentielles :
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la formulation de la forme pharmaceutique ;
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le développement du procédé de fabrication ;
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la transposition du procédé précédemment développé ;
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la validation du procédé commercial.
La finalité de ce développement devra permettre l'obtention d'une formulation robuste et d'un procédé de fabrication piloté par une stratégie de contrôle garantissant les qualités de performance de la forme pharmaceutique lors de sa commercialisation.
L'approche fondée sur le strict respect du processus, défini lors de l"élaboration de la forme pharmaceutique et du contrôle qualité vérifiant la conformité aux spécifications prédéfinies, a montré ses limites dans la maîtrise de la qualité du produit. Les procédés de fabrication des produits pharmaceutiques évoluent en effet tout au long de leur cycle de vie, en réponse aux besoins d"optimisation et/ou à la nécessité de mise en conformité vis-à-vis de nouvelles exigences réglementaires. Nous verrons dans le cadre de cet exemple, que l'intégration de l'analyse de risque au sein d'une stratégie de contrôle optimisée permet de réduire les contrôles en fin de fabrication et d'améliorer les garanties apportées à la qualité de la forme pharmaceutique considérée.
Un glossaire en fin d'article présente les principaux acronymes utilisés.
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MOTS-CLÉS
management des risques qualité développement pharmaceutique qualité par la conception forme orale solide nouvelle forme pharmaceutique
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Deuxième phase du développement : étude de pré-formulationArticle inclus dans l'offre
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2. Première phase du développement : identification du profil qualité cible du produit et de ses attributs critiques
Sur la base des données cliniques, des caractéristiques pharmacocinétiques de la substance active, des objectifs à atteindre au niveau commercial, l'établissement du QTPP peut être défini. L'exemple de QTPP présenté dans le tableau 2 pourra bien sûr être réévalué dans un deuxième temps en fonction des connaissances acquises au cours du processus de développement.
Sur la base de ce que l'on pourrait qualifier de cahier des charges du produit fini, il est possible d'identifier et d'établir une liste des CQAs potentiels permettant une évaluation du risque. Les critères d'inclusion des CQAs dans cette liste sont les attributs qui peuvent être altérés au cours des essais de formulation ou des paramètres liés au procédé de fabrication.
Dans le cas d'une forme comprimé à libération immédiate, et des objectifs à atteindre sur la base du QTPP précédemment défini, il est relativement simple d'établir la liste des CQAs potentiels propres à ces comprimés. Le tableau 3 résume ces CQAs et justifie le choix des attributs de qualité considérés comme critiques. Ainsi, le dosage, l'uniformité de teneur, le profil de dissolution in vitro et les produits de dégradation sont identifiés comme CQAs potentiels et pourront être impactés lors de la formulation et/ou du procédé de fabrication. Il faudra donc les étudier avec soin.
Il est important de souligner, que les CQAs incluant l'identité de la substance active, les solvants résiduels et la qualité microbiologique n'impactent pas directement la formulation des comprimés, ils ne seront pas discutés dans le cadre de cet exemple. Cependant, ces CQAs font partie du QTPP et doivent être garantis au cours de la stratégie de contrôle mise en place.
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - AMIDON (G.L.), LENNERN (H.), SHAH (V.P.) et al - A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification : the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. - Pharm Res., 12, p. 413-420 (1995).
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(2) - * - Quality by Design for ANDAs. An Example for Immediate-Release Dosage Forms http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrug ApplicationANDAGenerics/UCM304305.pdf
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(3) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised tripartite guideline. Quality Risk Management Q9. Step 4, 9 nov. 2005.
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(4) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Development Q8, Step 4, 10 nov. 2005.
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(5) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH harmonised tripartite guideline,...
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