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RÉSUMÉ
Cet article présente un exemple de gestion des risques liés aux procédés mis en œuvre dans le cadre du développement pharmaceutique d'une forme orale solide, avec intégration de la démarche de gestion des risques liés au procédé. Cette dernière consiste à identifier les situations à risque pour chaque attribut ou paramètre du procédé et à les analyser par rapport à leur probabilité de survenue, leurs conséquences et leur détectabilité. Les niveaux de risque correspondant peuvent ainsi être définis, permettant d’ajuster les conditions et les moyens de maîtrise complémentaires.
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Jean-Jacques HOURI : Ph.D., Ingénieur hospitalier en chef - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département affaires réglementaires, pharmaceutiques et médicales, Paris, France
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Mélisande BERNARD : Pharmacien PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe matériaux et santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de contrôle qualité et développement analytique, Paris, France
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Hassane SADOU-YAYE : Pharmacien, Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service de Pharmacie, Paris, France
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Bernard DO : Pharmacien MCU-PH – Université Paris Sud, UFR de Pharmacie, Groupe Matériaux et Santé, Châtenay-Malabry, France - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Agence Générale des Équipements et Produits de Santé, Département de Contrôle Qualité et Développement Analytique, Paris, France
INTRODUCTION
En retenant un cas simple telle qu'une forme orale solide comprimé à libération immédiate, comprenant une substance active de classe 2 présentant une solubilité faible et une perméabilité élevée selon la classification biopharmaceutique (BCS), nous proposons d'étudier un développement pharmaceutique hypothétique basé sur une approche Quality by design (QbD) intégrant une analyse systématique du risque. À terme, la démarche retenue dans cet exemple pourra être généralisée à d'autres formes pharmaceutiques le cas échéant.
Le développement d'une nouvelle forme pharmaceutique comprend plusieurs étapes dont quatre essentielles :
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la formulation de la forme pharmaceutique ;
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le développement du procédé de fabrication ;
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la transposition du procédé précédemment développé ;
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la validation du procédé commercial.
La finalité de ce développement devra permettre l'obtention d'une formulation robuste et d'un procédé de fabrication piloté par une stratégie de contrôle garantissant les qualités de performance de la forme pharmaceutique lors de sa commercialisation.
L'approche fondée sur le strict respect du processus, défini lors de l"élaboration de la forme pharmaceutique et du contrôle qualité vérifiant la conformité aux spécifications prédéfinies, a montré ses limites dans la maîtrise de la qualité du produit. Les procédés de fabrication des produits pharmaceutiques évoluent en effet tout au long de leur cycle de vie, en réponse aux besoins d"optimisation et/ou à la nécessité de mise en conformité vis-à-vis de nouvelles exigences réglementaires. Nous verrons dans le cadre de cet exemple, que l'intégration de l'analyse de risque au sein d'une stratégie de contrôle optimisée permet de réduire les contrôles en fin de fabrication et d'améliorer les garanties apportées à la qualité de la forme pharmaceutique considérée.
Un glossaire en fin d'article présente les principaux acronymes utilisés.
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MOTS-CLÉS
management des risques qualité développement pharmaceutique qualité par la conception forme orale solide nouvelle forme pharmaceutique
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8. Conclusion
L'exemple que cet article a présenté s'inscrit dans l'esprit de la nouvelle approche de la qualité, telle qu'elle est définie dans les recommandations ICH Q8 à ICH Q10. La mise en œuvre du quality by design oblige l'industriel à appréhender le produit depuis sa conception jusqu'à sa commercialisation par une connaissance plus approfondie du produit et du procédé de fabrication. Les avantages générés par cette nouvelle approche sont indéniablement la réduction du risque de générer un produit non conforme et l'assurance d'une meilleure gestion du risque qualité.
Parmi les points fondamentaux de l'exemple retenu, nous avons constaté que la définition de la distribution granulométrique de la substance active permet de maîtriser l'impact de ce paramètre sur le mélange initial des poudres, de garantir l'homogénéité de répartition de la substance active et les caractéristiques attendues de dissolution in vitro, et in fine les performances in vivo du produit fini.
La granulométrie des excipients et de la substance active ont un impact significatif sur l'uniformité de teneur au sein du mélange de poudre précédant la phase de compactage. La granulométrie de la cellulose microcristalline, excipient majoritaire de cette formule, fait l'objet d'une attention particulière : la granulométrie et le grade de cet excipient doivent être parfaitement définis et contrôlés.
Dans le cadre du développement de la forme comprimée désirée, les différentes opérations présentant un risque élevé sont définies. Les investigations expérimentales permettent d'enrichir la connaissance scientifique générale du procédé mis en œuvre, d'affiner le niveau de contrôle des paramètres critiques et à terme d'abaisser le niveau de risque (tableau 22).
D'autre part, nous pouvons conclure sur les remarques suivantes :
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l'évaluation du risque au cours de la phase de mélange a permis de montrer que le contrôle des granulométries de la substance active et de la cellulose microcristalline, ainsi que la maîtrise des conditions opératoires de mélange, permettent de réduire le risque lié au mélange initial ;
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le but de la stratégie de contrôle pour la phase de compactage sera de maintenir la densité du ruban dans l'intervalle définie 0,5 à 1,0. La pression et la vitesse des rouleaux seront contrôlées...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - AMIDON (G.L.), LENNERN (H.), SHAH (V.P.) et al - A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification : the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. - Pharm Res., 12, p. 413-420 (1995).
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(2) - * - Quality by Design for ANDAs. An Example for Immediate-Release Dosage Forms http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrug ApplicationANDAGenerics/UCM304305.pdf
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(3) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised tripartite guideline. Quality Risk Management Q9. Step 4, 9 nov. 2005.
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(4) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Development Q8, Step 4, 10 nov. 2005.
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(5) - * - International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH harmonised tripartite guideline,...
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