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RÉSUMÉ
Cet article a choisi de mettre en lumière l’importance de l’énantiométrie et de l’isomérie géométrique dans le domaine du médicament. En effet, la stéréochimie des molécules peut entraîner de fortes variations de l’activité pharmacologique et des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption, fixation aux protéines plasmatiques, métabolisme, élimination). Le développement des méthodes de synthèse et de séparation facilite maintenant l’étude des propriétés biologiques propres à chaque énantiomère.
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Serge KIRKIACHARIAN : Professeur émérite à la Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques de l’Université de Paris-Sud
INTRODUCTION
L’objectif de ce texte est de présenter de façon succincte et en les illustrant d’exemples appropriés, les divers problèmes d’activité, de propriétés pharmaco-toxicologiques et pharmaceutiques soulevés par le développement de médicaments chiraux ou d’isomères géométriques. Un aperçu de la réglementation lors de la mise sur le marché d’un médicament chiral sera également évoqué. Cette mise au point constitue ainsi un complément aux diverses publications dédiées à la stéréo-isomérie et aux applications thérapeutiques des médicaments .
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5. Chiralité et propriétés pharmacocinétiques
En règle générale, qu’il s’agisse d’un racémique, d’un énantiomère pur ou d’un médicament non chiral, la connaissance des paramètres pharmacocinétiques est indispensable avant toute mise sur le marché d’un médicament. En effet, c’est grâce à la pharmacocinétique que l’on peut en déterminer la vitesse d’absorption, la fixation aux protéines plasmatiques, la distribution dans les divers tissus, le métabolisme avec ou sans formation d’un ou de divers métabolites, l’élimination ainsi que la demi-vie permettant de définir le mode d’emploi.
Par ailleurs, sachant que les acides aminés, les glucides, les lipides complexes et les macromolécules de la matière vivante telles que les protéines plasmatiques, les enzymes, les récepteurs membranaires et nucléaires sont asymétriques, les interactions avec des molécules chirales peuvent être énantiosélectives et conduire à des paramètres pharmacocinétiques différents pour chaque énantiomère. Il en est de même pour l’action des enzymes pouvant agir différemment sur chaque énantiomère et conduire à la formation de métabolites différents.
Les études de pharmacocinétique : absorption, distribution, métabolisme et élimination (ADME) sont traditionnellement réalisées sur des animaux avant d’être transposées à l’homme avec tous les inconvénients qu’elles comportent. La tendance actuelle s’oriente vers la mise en œuvre de ces mêmes études ainsi que celles de toxicité par des méthodes in vitro à l’aide de cultures cellulaires humaines appropriées :
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absorption intestinale, à l’aide de cellules CACO-2, préparées à partir d’une souche de cancer colorectal humain ;
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métabolisme, toxicité et interactions médicamenteuses poursuivies à l’aide de cultures d’hépatocytes...
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BIBLIOGRAPHIE
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(1) - * - Ouvrages et revues traitant des rapports entre la stéréochimie et les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques de médicaments : WINEFORDER (J.D.). – The impact of stereochemistry on drug development and use. Volume 12. John Wiley and Sons Inc., New York (1997) ; WAINER (I.W.) et DRAYER (D.E.). – Stereochemistry. Analytical methods and pharmacology. Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1988) ; ISLAM (M.R.), MAHDI (J.G.) et BOWEN (I.D.). – Pharmacological Importance of Stereochemical Resolution of Enantiomeric Drugs. Drugs Safety, 17, 149-65 (1997).
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(2) - * - Ouvrages et revues traitant de la structure, de la préparation et des indications thérapeutiques de principes actifs : The Merck Index 13th edition, Merck and Co Inc. Whitehouse Station NJ (2001) ; KIRKIACHARIAN (S.). – Guide de Chimie Thérapeutique, Ellipses Édition Marketing, Paris (1996) ; MARTINDALE. – The Extra Pharmacopeia. The Royal Pharmaceutical Society, 31st Edition, London (1996) ; Précis de Chimie Thérapeutique, Tec et Doc. Lavosier, Paris ; Dictionnaire Vidal des spécialités pharmaceutiques, Paris (2004).
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(3) - AGRANAT (I.), CANER (H.) - Intellectual property and chirality of drugs. - Drug Discov. Today, 4, 313-21 (1999).
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(4) - ELIEL (E.L.), WILEN (S.H.) - Stéréochimie des composés...
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