Article

1 - POURQUOI RECHERCHER LES SOLVANTS RÉSIDUELS ?

2 - COMMENT IDENTIFIER ET DOSER LES SOLVANTS RÉSIDUELS ?

3 - MISE EN PLACE DES SPÉCIFICATIONS

4 - CONCLUSION

5 - GLOSSAIRE

Article de référence | Réf : P3260 v2

Analyse des solvants résiduels dans les produits pharmaceutiques

Auteur(s) : Michel BAUER, Gwenola BURGOT

Date de publication : 10 mars 2020

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Présentation

RÉSUMÉ

Les solvants résiduels dans les produits pharmaceutiques y compris l’eau sont des impuretés provenant des processus d’obtention ou de purification. Ces résidus peuvent s’avérer non seulement toxiques mais également gênants pour la fabricabilité et la stabilité du produit fini. En raison des conséquences sur la qualité du produit, des spécifications ont été fixées au niveau international pour chaque solvant. Cet article présente non seulement les méthodes d’analyses propres à déterminer et à mesurer la quantité de solvants résiduels dans l’échantillon mais également la méthodologie adoptée par les experts internationaux pour faire le choix de limites acceptables pour la santé.

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ABSTRACT

Analysis of residual solvents in pharmaceuticals

Residual solvents in pharmaceuticals including water are impurities from the process of obtaining or purifying. These residues can be not only toxicbut also troublesome for the manufacturability and stability of the finished product.Due to the quality implications of the finished product, specifications have been set by ICH (International Council for Harmonization of technical requirements for pharmaceuticals for human use).

This article presents not only the analytical methods for determining and measuring the amount of residual solvents in the sample, but also the methodology adopted by ICH for choosing acceptable limits for health.

Auteur(s)

  • Michel BAUER : Ancien directeur du département international d’analyse Sanofi-Synthélabo recherche France

  • Gwenola BURGOT : Professeur honoraire des universités, Université de Rennes 1, Rennes, France

INTRODUCTION

U n médicament est, dans la majorité des cas, une association d’un ou plusieurs principes actifs avec des constituants appelés excipients.

Si le but d’un médicament est de guérir une pathologie ou de la prévenir, on sait également que toute molécule pharmaceutique, réellement active, peut présenter intrinsèquement une certaine toxicité. Tout doit donc être fait pour éviter d’introduire d’autres sources de toxicité comme celle qui pourrait provenir des impuretés issues du principe actif, des excipients ou de la fabrication du produit pharmaceutique final ou forme galénique (comprimés, gélules, solutions buvables et injectables, etc.).

Les autorités de santé qui délivrent l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ont élevé de façon constante depuis les années 1950 le niveau de qualité exigible pour l’obtention de cette autorisation. Les principes actifs, les excipients et les formes pharmaceutiques elles-mêmes font l’objet d’un contrôle de qualité extrêmement approfondi. Toutes les impuretés, quelles qu’elles soient, sont recherchées, déterminées quantitativement et des teneurs maximales sont proposées, fondées sur des évaluations toxicologiques appelées globalement processus de qualification toxicologique.

Les grandes catégories d’impuretés concernées comprennent :

  • les impuretés apparentées au principe actif provenant du procédé de synthèse ;

  • les impuretés de dégradation et d’interaction du principe actif avec les excipients, voire avec le conditionnement primaire du médicament ;

  • les impuretés résiduelles provenant des réactifs utilisés et non complètement enlevées au cours des étapes de purification. Parmi cette dernière catégorie, outre les traces en métaux et catalyseurs, il faut considérer les solvants résiduels (SR) provenant des processus d’obtention des principes actifs, excipients et produits pharmaceutiques eux-mêmes.

Comme ces produits peuvent comporter par eux-mêmes une certaine toxicité, il est important d’en effectuer la recherche et la quantification dans les produits pharmaceutiques. La toxicité n’est cependant pas la seule raison et la présence de solvants résiduels dans les substances pharmaceutiques a d’autres conséquences. De ce point de vue, le cas de l’eau, solvant très souvent utilisé dans l’industrie pharmaceutique, peut également être envisagé le cas échéant.

Parmi les méthodes analytiques propres à déterminer la présence de solvants (y compris l’eau) à l’état de traces, la chromatographie en phase gazeuse est une méthode de choix fréquemment associée à une extraction de l’analyte par les techniques d’espace de tête. Le travail réalisé par la conférence internationale pour l’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement des produits pharmaceutiques ICH permet d’évaluer l’impact sur la santé en termes de toxicité des solvants résiduels afin d’en définir des normes de tolérance.

Comme il est d’usage dans la profession, les teneurs et les pourcentages indiqués sont, sauf précision contraire, massiques.

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KEYWORDS

pharmaceuticals products   |   static headspace   |   ICH   |   impurities

VERSIONS

Il existe d'autres versions de cet article :

DOI (Digital Object Identifier)

https://doi.org/10.51257/a-v2-p3260


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BIBLIOGRAPHIE

  • (1) - The United States Pharmacopoeia, USP-NF43 -   Organic volatile impurities, identification, control and quantification of residual solvents <467>.  -  Éd. : The United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD, États-Unis (2019).

  • (2) - SOCIETA ITALIANA DI SCIENZE FARMACEUTICHE -   Impurezze potenziali da solventi nei principi attivitti ad uso pharmaceutico.  -  Cronache Farmaceutiche, 6, p. 227-229 (1980).

  • (3) - RABIANT (J.) -   Fixation des limites en solvants résiduels. Rôle de l'expert analyste.  -  Annales Pharmaceutiques Françaises, 42, p. 503-508 (1984).

  • (4) - Pharmacopée Européenne -   10.1, 2.4.14 identification et contrôle des solvants résiduels.  -  10e édition, Strasbourg, France (2019).

  • (5) -   ICH : International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, guidance for impurities : residual solvents, Q3C(R6),  -  2016-(R8) 2019.

  • ...

1 Réglementation

Pharmacopée européenne http://www.Pheur.org

HMC USP https://hmc.usp.org

ICH http://www.ICH.org

EDQM http://www.edqm.eu

PHARMEUROPA http://pharmeuropa.edqm.eu

HAUT DE PAGE

2 Fournisseurs

Appareils de chromatographie en phase gazeuse

Shimadzu http://www.shimadzu.com

Agilent Technologies http://www.agilent.com

Systèmes d’injection

Agilent Technologies http://www.agilent.com

Perkin Elmer http://www.perkinelmer.com

Chromatographe équipé d’un détecteur à ionisation de flamme

Perkin Elmer http://www.perkinelmer.com

Waters http://www.waters.com

Leco http://www.leco-europe.com

Chromatographe équipé d’un détecteur spectromètre de masse

Thermo Fisher Scientific http://www.thermofisher.com

Agilent Technologies http://www.agilent.com

Phases stationnaires de chromatographie en phase gazeuse spécifique pour solvants résiduels...

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